信号分子参与了哺乳动物器官发育过程的调控,主要包括四大信号家族成员：骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)、刺猬蛋白(Hedgehog, Hh)和Wnt。牙齿发生是研究哺乳动物器官发育机制的重要模式器官之一。本研究对BMP和FGF信号在牙齿发育过程中的作用和相关机制进行了深入的研究。利用RNA原位杂交技术检测了BMP和FGF信号分子及其受体在人类牙胚早期发育中的表达模式。结果发现,在人的牙胚发育过程中,BMP2、BMP3、BMP4、 BMP7、NOGGIN、SMAD4、BMPRIa、BMPRIb、BMPRII等在帽状期和钟状期的牙上皮和牙间充质中均呈现强烈的表达;GF3、FGF4、FGF7、FGF8、FGF9、 FGF10以及FGFR1在人的帽状期和钟状期牙胚的牙上皮和牙间充质也均呈强烈的表达。结果表明,BMP和FGF信号分子在人帽状期和钟状期的表达模式与其在小鼠中牙胚发育相同时期的表达模式有较明显的差异,BMP和FGF信号在人早期牙胚的发育中起着重要的作用。人类牙齿和小鼠的牙齿在组织结构和发育虽然有许多相似之处,但也存在许多不同和特异之处。这种差异显然是由遗传因素所决定的分子调控机制上的差异而造成的。本研究对理解人类牙齿发育的分子调控机制提供了新的重要的实验数据。为探究信号分子活性水平的稳态对器官发育的作用,本研究以Noggin基因剔除小鼠作为动物模型,探讨了BMP信号稳态对牙齿形态发生的影响及BMP信号稳态的调制机制。结果发现,Noggin是维持上门牙正常发育的关键因子,Noggin的缺失将造成上门牙的发育异常。Noggin基因剔除小鼠的下门牙和磨牙发育正常是由于Chordin、Gremlin等BMP的其他拮抗物具有功能丰余的作用,能补偿Noggin的功能,保持BMP信号的内稳态,调控牙齿的正常发育。结果证实,BMP信号的稳态对牙齿器官的发育是至关重要的,BMP信号的稳态的破坏将导致牙齿发育异常。人类牙齿的发育分化周期长达400天,而小鼠的只有20天,这是人和小鼠牙齿发育的主要差异之一。FGF信号分子具有刺激细胞分裂,抑制细胞分化的作用。分析FGF信号在人牙胚中的表达模式发现,FGF8等信号分子在人牙胚中持续表达,与小鼠的表达模式有明显差异。本研究利用牙胚组织的慢病毒感染过表达方法,在小鼠E13.5的牙胚间充质细胞中过表达F_gf8。发现,与对照组相比,过表达F_gf8的牙胚发育明显滞后,发育速率降低。在证实了人牙间充质具有诱导牙齿发育潜能的基础上,再用表达FGF8钟状早期的人牙胚间充质与小鼠E13.5的牙上皮重组,植入裸鼠的肾囊膜中发育,发现小鼠牙上皮的分化延缓。钟状期的人牙上皮与小鼠牙胚间充质重组后移植,发现没有表达FGF8的小鼠牙间充质大大地加速了人牙上皮的发育进程。实验结果证实FGF8可能是调控人类牙齿器官发育周期关键因子之一综上所述,本研究检测了BMP信号和FGF信号通路关键因子在人帽状期和钟状期牙胚的表达模式,为理解人类牙齿发育的分子调控机制提供了重要的实验数据；利用Noggin基因剔除小鼠的模型证实了信号分子的稳态对牙齿发育的重要作用；证实人钟状期牙胚间充质具有诱导牙齿发育潜能；证实了FGF8是调节人类牙齿器官发育周期的关键因子。研究结果有利于进一步理解哺乳动物(包括人类)牙齿发育的分子机制,为人类牙齿再生的研究提供理论基础,同时为理解人类其他器官的发育的分子机制有普遍的提示意义。