TP53三种不同R273点突变对癌细胞的影响

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目的:为研究点突变对TP53蛋白的功能的影响,以及突变对肿瘤细胞的作用,并进一步为临床诊断和预后提供支持,进行本课题研究。方法:在人肺癌和乳腺癌细胞中导入野生型和突变型TP53表达质粒,建立稳定表达野生型和突变型TP53的细胞系。进行体外细胞功能学实验,探究突变对癌细胞行为和能力的影响。同时结合病例样本检测分析,二代测序分析,药物敏感性实验和生物信息学模拟,全面考察不同形式的点突变对癌细胞的作用。结果:成功建立了表达野生型和突变型TP53的细胞系。体外功能学实验表明TP53R273H和R273C突变增强了肿瘤细胞的增殖,侵袭能力,通过特异性的上调BRCA1的表达而增强了对cisplatin的药物耐受。TP53R273G对癌细胞的作用与R273H和R273C不同,其作用结果更接近于野生型TP53对细胞的作用。同时,用二代测序获得的全基因表达谱显示,TP53R273H和R273C有其特有的转录调控功能,发现了一些新的,由突变所引起的转录调控因子的上调和激活。最后,通过分子动态模拟实验,我们考察并计算了TP53R273H,R273C和R273G三种不同突变后TP53蛋白对DNA的结合能力。计算结果表明,与野生型和TP53R273G相比,TP53R273H和R273C两种突变显著降低了TP53对DNA的结合能力。这样的变化可能是导致TP53R273H和R273C增强了癌细胞的恶性程度,而同一位点的另一种突变TP53R273G更接近于野生型的根本原因。结论:通过体外实验,病例样本统计以及生物信息学分析和研究,我们发现即使发生在同一氨基酸位点,三种突变结果R273H和R273C与R273G有着不同的效果。TP53R273H和TP53R273C显著增强了癌细胞的恶性程度,增强了耐药能力,激活了一批新的转录因子。我们的研究为将来临床诊断和愈后提供了新的支持。
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