背景和目的:癫痫发作是伴随痫性放电的产生、爆炸和传导而来的能量积累、爆炸和耗竭的过程,主要由线粒体产生的三磷酸腺苷(ATP)来提供其所需能量。线粒体疾病常导致癫痫发作,而癫痫发作引起的能量消耗可致线粒体功能障碍,二者互为靶标,最终导致癫痫性病理损害和反复自发性发作。所以,大脑能量代谢已成为癫痫治疗的关键靶点和重要的治疗手段。方法:Linsitinib(OSI-906)是一种功能强大的口服小分子抑制剂,选择性强效抑制Insulin/IGF-1双受体的磷酸化。我们首次观察OSI-906对急、慢性癫痫发作和癫痫持续状态大鼠行为学和脑电活动的影响。并采用18F-FDG-PET/CT检测全脑相对葡萄糖摄取值,采用电镜观察癫痫发作前后及OSI-906治疗对癫痫发作导致的神经元和线粒体损伤的超微结构。进一步分析了干预前后不同时间点血糖变化,分析OSI-906对癫痫发作后IR/ICF-1R及下游Akt信号的影响。结果:在匹罗卡品诱发癫痫发作前3天开始应用OSI-906治疗,明显减少匹罗卡品诱导的急性癫痫发作的发作比率,延长首次痫样发作的潜伏期,缩短痫性发作持续时间,降低脑电活动的平均能量密度值。Micro-PET/CT扫描发现OSI-906(50mg/kg)治疗显著抑制癫痫发作全脑相对葡萄糖摄取值。OSI-906可能通过抑制IR/IGF-1R及下游Akt信号通路,调控癫痫大脑的过度能量消耗,减少癫痫发作引起的线粒体损伤,而对匹罗卡品诱导的急性癫痫发作具有保护作用。在匹罗卡品诱导SE后第3天开始OSI-906治疗,在癫痫慢性期(4W后),观察到OSI-906(12.5mg/kg和25mg/kg,i.p.)显著降低反复自发性痫样事件(SLEs)发生的频率和比例,表明OSI-906对癫痫形成具有疾病修饰效果。而OSI-906(50 mg/kg)在癫痫持续状态40分钟后给药,减少癫痫活动的复发,并抑制癫样放电,降低ripples振荡能量。结论:OSI-906对急、慢性癫痫发作和癫痫持续状态有抑制作用,可能通过抑制匹罗卡品诱发癫痫而导致的IR/IGF-1R和Akt信号通路的激活,调控癫痫发作诱导的线粒体损伤和大脑能量代谢障碍,从而对癫痫发作起修饰效果。该研究表明OSI-906以癫痫大脑能量代谢为调控靶标,为癫痫疾病的长期治疗和难治性癫痫状态的辅助治疗提供了新的证据。