组蛋白翻译后修饰是表观遗传调控的重要组成部分之一，包含甲基化、泛素化、乙酰化等修饰类型。这些修饰会被相应的“reader”识别，“reader”对乙酰化组蛋白的识别与下游基因的激活相关。近期有研究指出，YEATS domain也可作为“reader”，识别组蛋白乙酰化等酰化修饰。在人源YEATS domain中，关于AF9和ENL的研究较多，有研究指出YEATS domain的功能异常与人类疾病相关，尤其是癌症。AF9可招募DOT1L，进而甲基化H3K79，DOT1L介导的这一通路与肿瘤代谢相关。有实验表明，ENL的YEATS domain与癌细胞生长有关。有鉴于此，我们致力于寻找潜在的小分子抑制剂，占据YEATS domain的识别口袋，从而抑制癌细胞的生长。基于片段的药物发现手段以其化合物结构小巧简单、命中率高等独特优势被广泛应用于药物筛选领域。我们利用核磁共振的方法进行了基于片段的先导化合物筛选实验。基于STD和WaterLOGSY实验结果，我们从小分子库中鉴定了11个化合物，再通过化学位移微扰实验确认了两个化合物与AF9和ENL的YEATS domain结合。其中4027577小分子结合AF9 YEATS domain的亲和力高达9.7μM，且结合在YEATS domain的乙酰化组蛋白识别位点。该小分子也可以结合ENL YEATS domain，亲和力达31μM。接着我们通过DOCK软件预测小分子与AF9 YEATS domain的复合物结构，在小分子初步演化的基础上对其进行简单的结构分析。据我们所知，这是YEATS domain发现的第一个小分子抑制剂，为后续小分子结构的演化和YEATS domain抑制剂的研究提供一些思路。　　PSPH是催化L-磷酸丝氨酸水解反应的磷酸酶，该反应是哺乳动物合成L-丝氨酸的限速步骤。有研究指出，PSPH是某些肿瘤代谢异常中的关键蛋白质，是潜在的药物筛选靶点。我们同样对PSPH进行了基于片段的先导化合物筛选，并解析了PSPH的结构。