研究背景及目的恶性肿瘤是人类致死的主要原因,而消化系恶性肿瘤则是我国最常见的恶性肿瘤,且发病率呈逐年上升趋势。恶病质是晚期消化系恶性肿瘤患者死亡的主要原因。研究表明恶病质的发生机制复杂,可能与代谢异常、致炎细胞因子、体循环中肿瘤衍生分解代谢因子、循环因子、全身炎症反应、进食量减少、瘦素和神经肽的作用等诸多因素有关,但确切的发生机制仍不清楚。卡尼汀(carnitine),又称肉碱、肉毒碱,是长链脂肪酸进入线粒体进行β氧化必需的一种物质。卡尼汀有左旋卡尼汀(L- carnitine,LC)和右旋卡尼汀(D- carnitine,DC)两种异构体,只有LC有生物活性。研究发现LC有利于清除积聚在线粒体内的脂肪;有利于保持生物膜稳定;具有次级抗氧化作用;刺激糖原异生,促进脂溶性维生素及钙、磷吸收。目前LC已用于临床心肌病、慢性心衰、慢性肾衰血液透析患者的治疗。近期研究提示LC有可能通过改善代谢等途径对LC缺乏同时伴有营养不良、甚至恶病质疾病的治疗起到积极作用。本课题旨在探索LC与消化系恶性肿瘤恶病质的关系及其应用价值,由于LC已是在临床应用多年的药物,对其用量及其安全性、毒副作用的防治都有了相当的认识,如果证实LC减少与消化系恶性肿瘤恶病质的相关性以及LC用于恶性肿瘤患者治疗恶病质的确切疗效,可很快向临床推广,为晚期恶性肿瘤患者带来切实的利益。实验方法1.临床实验:以串联质谱法检测晚期肝癌患者(n=42)血清LC水平,并与健康正常人(n=30)作对照,明确肝癌患者血清LC水平变化,及其与肝癌患者体重指数、血清白蛋白、前白蛋白、血红蛋白等营养状况指标、以及血清TNF-α,IL-6,瘦素(leptin)等恶病质相关指标以及肿瘤生活质量KPS,QOL评分等的相关关系。2.动物实验:建立BALB/c小鼠结肠癌恶病质模型(n =24),设立阴性对照组(NST,n=8)、低浓度LC组(LLC,n=8)、高浓度组LC组(HLC,n=8),分别给予生理盐水、LC(4.505mg/kg )、LC(9.01mg/kg)灌胃。另设正常BALB/c小鼠对照组(NTB,n=8)。肿瘤细胞接种12天后,小鼠结肠癌恶病质模型建成,即行分组干预7天后处死,以ELISA方法检测血清TNF-α,IL-6,同时测去瘤体重、瘤指数(瘤体质量/去瘤体重)。实验结果1.肝癌患者与正常人血清LC水平比较:肝癌患者血清游离LC水平显著低于正常对照(19.04±3.58μmol/l vs 37.1±2.64μmol/l,P<0.01),肝癌患者血清乙酰基卡尼汀显著低于正常对照(1.05±0.26μmol/l vs 3.04±0.34μmol/l,P<0.01),肝癌患者血清丙酰基卡尼汀显著低于正常对照(0.37±0.09μmol/l vs 0.75±0.19μmol/l,P<0.01)。2.肝癌患者血清游离LC与恶病质的线性相关关系分析:肝癌患者血清游离LC水平与TNF-α水平呈负相关(r=-0.678,P<0.01),与IL-6水平呈负相关(r=-0.788,P<0.01),与瘦素水平呈正相关(r=0.816,P<0.01);与BMI呈正相关(r=0.486,P<0.01),与前白蛋白呈线性正相关(r=0.801,P<0.01),与白蛋白呈正相关(r=0.852,P<0.01);与KPS评分呈正相关(r=0.831,P<0.01),与QOL评分呈正相关(r=0.872,P<0.01)。3.各组小鼠体重比较:各荷瘤组之间的去瘤体重无显著差异,瘤指数亦无显著差异。4.各组小鼠血清细胞因子比较:荷瘤组小鼠血清TNF-α(pg/ml)水平均高于NTB组(26.62±5.51、26.42±3.21、43.09±4.93 vs 20.20±3.81, P<0.05);LLC、HLC组血清TNF-α水平均显著低于NST组,(26.62±5.51、26.42±3.21 vs 43.09±4.93,P<0.05);血清TNF-α水平在不同浓度LC组之间均无明显差别;荷瘤组小鼠血清IL-6(pg/ml)水平均高于NTB组(27.73±3.98、25.50±2.21、32.06±4.66 vs 20.01±2.91,P<0.05); HLC组血清IL-6水平显著低于NST组(32.06±4.66 vs 25.50±2.21,P<0.05);与NST组比较,其他荷瘤组血清IL-6水平无显著差异。结论1.肝癌晚期恶病质患者血清游离LC及乙酰基LC,丙酰基LC均显著降低。2.肝癌晚期恶病质患者血清游离LC与TNF-α,IL-6呈负相关,与瘦素,前白蛋白,白蛋白呈正相关,与KPS,QOL评分,BMI呈正相关。3.结肠癌荷瘤小鼠外源性补充LC可改善其TNF-α和IL-6的水平,且不会影响其肿瘤生长。研究结果提示:LC可能与肿瘤恶病质发生机制有关,外源性LC的补充可能改善恶病质状态,且不会促进肿瘤生长。