【摘 要】
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艾滋病(AIDS)的全称为获得性免疫缺陷综合症(Acquired immunodeficiency syndrome),由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染后引起全身性免疫功能丧失的疾病。自1981年6月美国第一次发现艾滋病以来,艾滋病就成为了严重威胁人类的十大致死性的疾病之一。从抗HIV-1药物研发之初到现在,非核苷类逆转录酶抑制剂一直是开发
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艾滋病(AIDS)的全称为获得性免疫缺陷综合症(Acquired immunodeficiency syndrome),由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染后引起全身性免疫功能丧失的疾病。自1981年6月美国第一次发现艾滋病以来,艾滋病就成为了严重威胁人类的十大致死性的疾病之一。从抗HIV-1药物研发之初到现在,非核苷类逆转录酶抑制剂一直是开发抗HIV-1病毒的一个研究热点。二氢烷氧基苄基嘧啶酮(Dihydroalkoxybenzyloxopyrimidines,DABOs)类衍生物是非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)中颇具代表性的一类化合物,因其具有较小的毒副作用和较高的抗HIV-1活性而倍受关注。本论文基于S-DABO类NNRTIs的构效关系,将吡唑环引入该类衍生物的C-2侧链,并结合C-5及C-6位的结构修饰构建了系列结构新颖的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类目标分子,并采用分子对接的方法分析了其设计的合理性。目标化合物的合成首先以烷基丙二酸二乙酯为原料,通过Clay反应合成β-酮酯,然后在碱催化下与硫脲发生关环反应得到6种5-烷基-6-芳基-2-硫嘧啶关键中间体。另外,以甲基酮类化合物为原料,在醇钠溶液中与乙二酸二乙酯反应生成酮酯,继续与水合肼加热缩合得到乙氧羰基吡唑类化合物,再经NCS氯代,LiAlH4还原,PBr3溴代等反应得到8种5-芳基-3-(溴甲基)吡唑衍生物。最后,在K2CO3催化条件下,5-芳基-3-(溴甲基)吡唑衍生物与5-烷基-6-芳基-2-硫嘧啶经烷基化反应得到2-硫甲基吡唑嘧啶酮类衍生物。本文共合成32个目标化合物,并通过1H NMR和13C NMR、HRMS和IR对化合物进行了表征。以临床上使用的抗艾滋病药物齐多夫定(AZT)与奈韦拉平(NVP)为对照药物,对所有目标分子进行体外细胞水平抗HIV活性和毒性实验。结果发现在32个目标化合物中,15个样品对C8166细胞毒性较低,CC50均大于200μM,所有目标化合物均显示出一定的体外抗HIV-1活性,EC50值在0.0462μM至32.8677μM之间。其中化合物129和131的体外抗HIV-1活性较强,EC50分别为0.0547μM、0.0508μM,治疗指数(SI)均大于 3000;化合物112、113、117、123、126、128、130、132的治疗指数(SI)均在1000至3000之间。同时,选择活性最好的两个化合物129与131,以NVP作为对照,评价了其对HIV-1的逆转录酶的抑制活性。结果表明:化合物129与131对于HIV-1RT有较明显的抑制活性,化合物131的IC50值与对照药物NVP相当,确定该类化合物作用靶点为HIV-1 RT。论文最后对课题合成的32个2-硫甲基吡唑嘧啶酮类NNRTIs进行了三维定量构效关系研究,建立了预测能力较好的CoMFA及CoMSIA模型,为该类化合物的一步结构修饰提供了理论指导。
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