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目的探究妊娠期维生素D补充对孕妇糖稳态的影响,分析维生素D的干预效果是否受有无妊娠期糖尿病（GDM）、基线维生素D缺乏程度及维生素D受体（VDR）基因多态性的影响,随访并观察产前补充维生素D对子代出生结局、生长发育和神经发育的影响。方法本研究是一项临床随机对照试验（临床试验注册号:Chi CTR1900023923）。在合肥市第一人民医院、安徽省妇幼保健院和安徽医科大学第一附属医院产科招募了3 158名孕16～23周首次进行孕期健康检查并计划在上述医院分娩的孕妇。所有符合纳入排除标准的1 857名孕妇,在其孕24～28周进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）诊断GDM后,由现场调查人员根据计算机软件产生的随机数字表按照1:1将其随机分为干预组（n=926）和对照组（n=931）。干预组孕妇按要求每日口服1 200 IU维生素D3滴剂（400 IU/粒,共3粒）,持续服用8周;对照组孕妇则根据美国国家医学院指南,被建议每日自行服用400 IU维生素D3滴剂。所有纳入孕妇分别在孕16～23周、孕32～36周和入院分娩前进行问卷调查,主要收集孕妇社会人口学特征、生活习惯、健康状况等信息,记录其超声数据评估胎儿宫内生长,并采集孕妇血液样本检测孕妇血清25-羟基维生素D（25（OH）D）和空腹血糖（FPG）水平以及VDR基因多态性（Apa I基因rs7975232、Bsm I基因rs1544410、Taq I基因rs731236和Fok I基因rs2228570）。同时在分娩时记录孕产妇妊娠结局和新生儿出生结局以及形态测量指标,并采集脐血样本检测脐血25（OH）D水平、C反应蛋白（CRP）水平及血脂代谢指标。孕妇分娩后定期随访子代36月龄内的体重和身长,同时在子代12月龄时采用年龄和发育进程问卷（ASQ）进行神经发育评估。根据意向性治疗分析的原则,被随机分组的1 857名孕妇全部纳入分析,采用t检验和χ~2检验用于比较干预组和对照组两组间孕妇社会人口学特征、基线25（OH）D和空腹血糖水平的分布差异。采用线性混合模型分析维生素D补充对孕母多个时点25（OH）D和FPG水平变化的影响,同时采用t检验和χ~2检验比较干预组和对照组两组间子代出生结局、生长发育指标和神经发育评估得分的差异。结果在1 857名符合纳入排除标准的孕妇中,干预组和对照组的社会人口统计学特征、健康状况及生活方式在的差异无统计学意义,且两组间基线25（OH）D水平（37.02±12.11 nmol/L vs.36.78±13.05 nmol/L,P值=0.678）和FPG水平（4.64±0.42 vs.4.61±0.41,P值=0.093）无显著差异;在孕32～36周时,与基线相比,干预组25（OH）D水平显著升高且高于对照组,而FPG水平的平均变化量在干预组和对照组间的差异无统计学意义;在入院分娩前,与基线相比,干预组25（OH）D水平仍显著升高且高于对照组,而干预组孕妇的FPG水平未改变（0.01 mmol/L）,对照组FPG水平显著上升（0.18 mmol/L）,且显著高于干预组FPG的变化量（组间变化差异为-0.16 mmol/L,95%CI,-0.26,-0.06,P值=0.001）。考虑到孕妇基线时25（OH）D状态不同当孕妇基线25（OH）D水平≥25nmol/L时可观察到对照组FPG水平的平均变化量仍显著高于干预组;但在基线25（OH）D水平＜25 nmol/L的孕妇中未观察到该结果。本研究中有321名孕妇被诊断为GDM,检出率约为17.3%（321/1 857）,其中干预组有169名孕妇,对照组有152名孕妇。进一步亚组分析发现,在GDM孕妇中,干预组和对照组孕妇的基线25（OH）D水平（37.65±11.73 nmol/L vs.38.54±13.53 nmol/L,P值=0.829）和FPG水平（5.16±0.42 vs.5.16±0.46,P值=0.065）均无显著差异。在孕32～36周时,与基线相比,两组孕妇的FPG水平均显著降低,但干预组FPG水平的平均变化量与对照组无显著差异。而在入院分娩前,与基线相比,干预组孕妇的FPG水平显著降低（变化量均值为-0.39mmol/L,95%CI,-0.54,-0.25,P值＜0.001）,且该变化量显著高于对照组（0.12mmol/L;组间变化差异为-0.27 mmol/L,95%CI,-0.51,-0.04,P值=0.037）。同时,仅在基线25（OH）D水平≥50 nmol/L的孕妇中发现干预组孕妇的FPG水平显著降低,而在基线25（OH）D水平（27）50 nmol/L的孕妇中未观察到该结果。进一步探究发现在不同VDR基因型的GDM孕妇中,Apa I基因（rs7975232）CC基因型、Bsm I基因（rs1544410）CC基因型、Taq I基因（rs731236）AA基因型和Fok I基因（rs2228570）AA基因型和GA基因型的孕妇,其干预组FPG水平显著降低,在其他基因型中未观察到该结果。而在1 536名非GDM孕妇中（干预组757名孕妇,对照组779名孕妇）,妊娠期期补充维生素D均未显著降低FPG水平,仅在入院分娩前,干预组的FPG变化量均值显著低于对照组,且该结果仅在基线25（OH）D水平大于50 nmol/L时可观察到。在随访的1 793名新生儿中,仅在GDM孕妇中发现干预组脐血炎症因子CRP水平（0.13±0.06 mg/L vs.0.19±0.24 mg/L,P值=0.045）以及早产（3.0%vs.7.9%,P值=0.017）和巨大儿（7.4%vs.15.8%,P值=0.020）的发生风险均显著低于对照组。同时GDM孕妇子代干预组的出生体重（3349.23±364.69 g vs.3524.52±396.90 g,P值＜0.001）、身长（49.98±1.43 cm vs.50.54±1.58 cm,P值=0.002）和旁氏指数（26.72±1.86 kg/m~3vs.27.22±2.01 kg/m~3,P值=0.029）均低于对照组。此外,GDM孕妇干预组子代12月龄的粗大动作功能发育评估优于对照组（47.65±12.1 vs.41.17±15.62,P值=0.047）,而上述结果在全体纳入孕妇和非GDM的孕妇中未观察到。但干预组男童在36月龄内出现BMI峰值的年龄更晚（10.15±6.78月vs.9.46±6.48月,P值=0.008）,该结果在GDM孕妇和非GDM孕妇中均可观察到。结论妊娠期补充维生素D不仅有利于保护孕妇糖稳态,还能降低GDM孕妇高血糖及其子代发生早产和巨大儿的风险。而维生素D的干预效果会受到维生素D基线状态和VDR基因多态性的影响。同时妊娠期维生素D补充可抑制GDM孕妇子代过度生长和促进子代神经发育。