基于聚吡咯的多功能纳米材料在肿瘤协同治疗中的研究

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癌症是导致人类死亡的重要原因之一。鉴于传统的癌症治疗方式不能实现安全、有效的肿瘤治疗,寻求疗效满意、副作用较小的治疗策略,仍是全世界临床医生和研究人员面临的巨大挑战。在新型的治疗方法中,光热治疗(Photothermal therapy,PTT)因具有空间选择性高、无创性和可忽略的耐药性等优点而被广泛研究。在PTT治疗过程中,以近红外光(NIR)为外部刺激源,光热剂(Photothermal agents,PTAs)将吸收的光能转化为局部热来消融癌细胞,已经被认为是一种非侵入性的肿瘤特异性治疗手段。开发基于光热治疗的多模态治疗手段,对于实现肿瘤的有效治疗具有重要的研究价值。因肿瘤具有独特的生理特性,导致单一治疗模式难以实现肿瘤的彻底消融。本文提出并制备了一种基于聚吡咯纳米颗粒的多功能诊疗一体化纳米颗粒。在制备过程中,吡咯单体在三氯化铁的氧化反应条件下聚合形成聚吡咯纳米颗粒,大小为80 nm左右,随后在其表面修饰氧化石墨烯(Graphene oxide,GO)薄片。GO片的包裹,不仅有利于聚乙二醇修饰,以提高生物相容性,而且可为金纳米颗粒和新吲哚菁绿分子(IR820)的负载提供活性位点。所得复合纳米颗粒显示良好的光声成像和计算机断层扫描成像能力。在近红外光照射下,该纳米颗粒可以有效地产生高热和活性氧自由基,用于光热治疗和光动力治疗。所负载的金纳米颗粒,具有类过氧化氢酶活性,可以在肿瘤部位催化过度表达的过氧化氢产生氧气,提高光动力治疗的效果。细胞实验证明,该纳米颗粒作用于细胞存活率达99%以上,并且在近红外照射下可以通过光热/光动力的协同效应,有效杀死肿瘤细胞。铁死亡(Ferroptosis)是一种全新的程序性致死细胞的方式,其原理是通过在细胞内产生过多的脂质过氧化物,导致最终的癌细胞损伤。通过芬顿反应,二价铁离子可将肿瘤细胞中低毒性的H2O2转化为高毒性的羟基自由基(·OH),有效诱导铁死亡。基于此,我们开发了一种基于聚吡咯的多功能纳米催化反应器,通过光热效应诱导的细胞凋亡和芬顿反应诱导的铁死亡,实现针对恶性肿瘤的高效协同治疗。首先,以水相聚合法制备聚吡咯纳米颗粒,在其表面原位生长磷酸铁,随后负载葡萄糖氧化酶(Glucose Oxidase,GO x)。该纳米颗粒可以催化肿瘤部位的糖酵解作用,为芬顿反应提供较低的p H环境和较高的H2O2浓度,促进·OH的产生,进而诱发铁死亡。发生芬顿反应后,产生的三价铁离子可以消耗肿瘤部位过表达的谷胱甘肽(GSH),利用肿瘤微环境内还原型谷胱甘肽的降低,提高铁死亡的治疗效果。在近红外光的照射下,不仅可以产生高热,实现肿瘤细胞凋亡,而且可以达到高热促进的自由基产生。通过一系列体内和体外实验证明,所得到的纳米颗粒可以通过光热引发凋亡/芬顿诱导的铁死亡实现针对肿瘤的协同治疗。
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