基于偏序结构分析的糖尿病中成药证治规律发现

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目的:针对糖尿病中成药实际上是规范化、固定化的中药方剂,本论文依托广州中医药大学多年中医药研究背景及第一附属医院内分泌团队糖尿病诊治经验,借助已证明可用性和有效性的偏序形式结构分析理论知识发现及可视化方法,从应用角度出发,可视化、关联化相关糖尿病中成药方剂配伍、用法用量、注意事项等知识,以期全面、完整发现糖尿病中成药证治规律,为临床医生针对特定的临床情况进行恰当、安全、可行的中成药决策提供参考,整体提高利用中成药防治糖尿病及其并发症的诊疗水平,惠泽民众健康。方法:首先,收集糖尿病中成药相关数据,以中国食品药品监督管理局批准的中成药数据库中有正式药品生产批号,且在药品说明书中有明确治疗糖尿病或消渴功能主治的中成药品种为主,以中国中医药管理局单病种中医诊疗方案、《糖尿病中医防治指南》、《糖尿病中医防治标准(草案)》、《糖尿病中医药临床循证实践指南(2016版)》、《常见病中成药临床合理使用丛书(内分泌科)》、《中成药临床应用指南》等推荐糖尿病相关中成药品种为补充。然后,通过对糖尿病中成药数据进行梳理,从证型、常见症状及体征、功能主治、方剂配伍、用量用法、注意事项等方面进行概念的提取和表达的规范化研究,利用数据库工具研究其数据结构,以此为基础构建初步知识库,实现糖尿病中成药元数据的初步数字化、规范化及结构化,为知识图谱构建、知识发现及应用奠定基础。再者,将初步整理规范的糖尿病中成药知识,经过数据变换后,构建表达糖尿病中成药知识的形式背景。为了获得最简知识表达和保证知识的完备性,研究利用糖尿病中成药形式背景分层优化方法和属性约简方法,以及多层次、多尺度、多关联的糖尿病中成药知识图谱可视化表达方法。最后,以糖尿病前期、糖尿病及其并发症为纲,以证型为目,以常见症状及体征为基础,进行富集和细化,分别针对特定疾病、证型、症状、证-症组合深入研究其治法和功效群结构、方剂配伍群结构、用量用法群结构、注意事项群结构,全面揭示群结构与簇集子群结构的基本规律。并考虑糖尿病中成药联合使用中药物相互作用、药物叠加效应、“十八反”和“十九畏”配伍禁忌等,对其中可能存在的隐含知识进行发现。成果:首先建立糖尿病中成药的知识数据库,经数据收集、预处理和质量控制后,对同名中成药的整合区分,构建糖尿病中成药知识数据库,共纳入175种中成药,11种西医疾病,53种证型,145种症状,31种体征,126种治法与功效,309种中药,83种用量用法,64种忌用症状,70种不良反应,60种药理毒理。然后,分别实现糖尿病中成药病、证、症相关群结构可视化表示和知识发现,治法和功效群结构、方剂配伍群结构、用量用法群结构、注意事项群结构及其簇集下子群结构可视化表示和知识发现。“以病为纲”糖尿病中成药西医疾病群结构图以糖尿病治疗为主,在糖尿病前期可选用参芪降糖颗粒,糖脉康胶囊,金芪降糖片(胶囊、颗粒),降糖丸,养阴降糖片,天芪降糖胶囊等中成药作为提供参考用药。在西医疾病所涉及到的并发症如糖尿病肾脏病可选用玉泉丸(胶囊、颗粒、散),芪蛭降糖胶囊(片),芪药消渴胶囊等;糖尿病周围神经病变可选用津力达颗粒,通脉降糖胶囊,消渴通脉口服液等;糖尿病视网膜病变以芪明颗粒为主;糖尿病合并勃起功能障碍以七味消渴胶囊为主。“以证为纲”糖尿病中成药群结构图以阴虚为主,在阴虚的基础上往往可伴随着气虚血瘀,肾虚内热,燥热热盛,火旺肝旺等兼证。“以症为纲”糖尿病中成药群结构图总体印象可见93种中成药治疗以乏力与口干为主。为了突出临床典型症状,分别细化乏力、口干、多饮、易饥多食、气短、多尿、形体消瘦等群结构知识发现。如在子群结构图中,以乏力-口干为主要症状挖掘用药规律,在第四簇集有所不同,分别以如果患者出现乏力-多饮-易饥多食的症状可优先选药:消渴灵片,甘露消渴胶囊,消渴丸,降糖胶囊,糖尿乐胶囊(片),降糖通脉胶囊,绛糖宁胶囊;或出现口干-多饮-易饥多食的症状可优先选药:玉泉丸(胶囊、颗粒、散),消渴康颗粒,益津降糖胶囊。临床典型症状以多饮、多食、多尿及消瘦,在常见症状子群结构图可见以下中成药,即消渴灵片,消渴平片,津力达颗粒,糖尿灵片,芪蛭降糖胶囊(片),参芪降糖颗粒(胶囊、片),降糖胶囊,降糖舒胶囊,消糖灵片(胶囊),降糖甲片作为参考。在糖尿病中成药应用常见体征群结构图可见以脉细为主,符合发病机制阴虚证。脉细为诸虚劳损,以阴血虚为主,一般脉细数为阴虚,脉细弱为血虚,多见于贫血、热病性后期、慢性消耗性疾病等。在糖尿病中成药应用治法与功效群结构图可见有79种中成药以益气为主,常与养阴生津,活血化瘀,滋阴补肾,清热健脾等配伍治法。在糖尿病中成药方剂配伍群结构图可见最常用的药物有黄芪、天花粉、地黄,次常用的药物有五味子、麦冬、山药。以黄芪为例,方剂配伍常用药对:1.黄芪与山药:黄芪善治消渴,山药偏重于补脾阴,两药配伍一阳一阴,阴阳相合,共健脾胃,促进运化,收敛脾精,防止漏浊,消除尿糖之功效;2.黄芪与天花粉:黄芪益气升阳,天花粉清热泻火,生津止渴,两药配伍可用于升高低血糖,降低高血糖的活性。在糖尿病中成药用量用法群结构图以口服为主,用法为每天三次,可依据患者的病情轻重注意“中病即止”、“以知为度”。在糖尿病中成药使用注意事项忌用症状群结构图以发热和高热为主,有11种中成药特别提示出现发热或高热状态不能服用。由于患者免疫力低下,容易感受外邪或内伤所致诱发感冒、发烧状态,导致细菌乘虚而入,引起血糖升高加重病情。在糖尿病中成药使用注意事项不良反应群结构图以恶心为主,提示药品服用后会出现恶心反应。比如:木丹颗粒考虑经期、过敏体质者不能随便使用,容易引起不良反应。在糖尿病中成药药理毒理群结构图以降血糖为主,由于中成药药物组成多样,每种药物均有独特的药性成分,相互配伍使诸药达到病所。组成成分除了降血糖,中成药还能改善胰岛素抵抗,同时保护肾脏,增强机体的免疫能力等,以防范及延缓疾病的蔓延。结论:本论文完成糖尿病中成药相关概念的规范化表达和知识库建设。以糖尿病前期、糖尿病期及其并发症为纲,以中医证型为目,以常见症状为基础,全面揭示糖尿病中成药“病-证-症-方-药-量-宜忌”群结构及其簇集子群结构的规律,并通过评述分析,发现当前糖尿病中成药尚存不足之处,如“以病为纲”——针对糖尿病为主,糖尿病前期、糖尿病并发症的品种不足;“以证为纲”——针对气阴两虚证为主,重视血瘀,但阳虚证品种不足;“以症为纲”——针对“三多一少”、乏力气短为主,对并发症症状改善者少等。不仅可为后续构建糖尿病中成药智能推荐模型奠定知识基础,助力提高广大临床工作者利用中成药防治糖尿病及其并发症的诊疗水平;而且为未来糖尿病中成药的遴选、开发等提供参考方向。
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