【摘 要】
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纳米粒（nanoparticles,NPs）由于具有增强的渗透性和滞留性（EPR效应）,已被证明可有效地将药物靶向递送至肿瘤。研究同时发现,大粒径纳米粒（>100nm）可在肿瘤部位滞留较长时间,但瘤内扩散能力弱,主要分布于靠近血管的部位;小粒径纳米粒易于在肿瘤内扩散,但瘤内滞留能力较弱。因此,同时提高药物在肿瘤部位的滞留能力及瘤内分布均匀度是亟待解决的问题。鉴于此,我们构建了超声（ultrasou
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纳米粒（nanoparticles,NPs）由于具有增强的渗透性和滞留性（EPR效应）,已被证明可有效地将药物靶向递送至肿瘤。研究同时发现,大粒径纳米粒（>100nm）可在肿瘤部位滞留较长时间,但瘤内扩散能力弱,主要分布于靠近血管的部位;小粒径纳米粒易于在肿瘤内扩散,但瘤内滞留能力较弱。因此,同时提高药物在肿瘤部位的滞留能力及瘤内分布均匀度是亟待解决的问题。鉴于此,我们构建了超声（ultrasound,US）响应智能胶束载体,用于递送声敏剂竹红菌素（hypocrellins,HC）和Fe3O4纳米粒,以实现“铁死亡”-声动力联合治疗效果。所构建的载体在超声激发下,可产生活性氧簇（reactive oxygen species,ROS）,进而触发胶束的解组装及药物的快速释放,在提高药物滞留时间的同时,促进药物在肿瘤内的均匀分布。所负载的Fe3O4溶解后释放Fe2+,催化过氧化氢（H2O2）转变为强毒性羟基自由基（·OH）,与声动力治疗（sonodynamic therapy,SDT）产生的单线态氧（~1O2）等ROS发挥协同抗肿瘤作用。本研究将为智能药物递送系统的构建及肿瘤的高效治疗提供新的策略,具体内容如下:第一部分,构建了具有超声响应控制释放功能的聚乙二醇-聚硫化丙烯-HC（PEG-PPS-HC）胶束。所构建的PEG-PPS-HC胶束呈类球形,粒径约为70 nm,并能成功负载HC。在超声激发下,HC可有效产生ROS,触发胶束解组装,加快HC的释放。细胞研究结果显示,单纯PEG-PPS-HC无明显毒性;超声存在下,可显著抑制肿瘤细胞的生长,当HC浓度为30μg/m L时,细胞抑制率达到60%。第二部分,载Fe3O4纳米粒的超声响应载药系统（PEG-PPS-Fe3O4-HC）的构建及体外评价。所构建的PEG-PPS-Fe3O4-HC粒径约为150 nm,可清晰观察到被包裹的Fe3O4NPs。超声激发后,胶束体系解组装,分散成4-8 nm的Fe3O4NPs。体外ROS检测结果表明,Fe3O4NPs可显著提高系统总ROS及·OH的产率。细胞摄取实验表明,PEG-PPS-Fe3O4-HC通过溶酶体途径摄取进入细胞,在超声激发下,可将HC和Fe3O4NPs释放到细胞核中。PEG-PPS-Fe3O4-HC联合声动力治疗可显著降低细胞存活率,细胞内ROS分析结果表明,PEG-PPS-Fe3O4-HC+US组ROS产量最高,Fe3O4的存在可促进·OH的产生。第三部分,PEG-PPS-Fe3O4-HC的声动力与“铁死亡”联合治疗效果评价。体内分布结果显示,纳米粒在注射5 h和10 h后可在肿瘤部位富集。体内抗肿瘤效果显示,PEG-PPS-Fe3O4-HC的SDT和“铁死亡”联合治疗效果明显优于单纯的声动力治疗组。治疗两周后,联合治疗组和PEG-PPS-HC组的肿瘤抑制率分别为74%和67%。普鲁士蓝染色结果表明,超声可促进Fe3O4纳米粒在肿瘤部位的扩散,实现更均匀的分布。
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