哺乳动物细胞色素P450酶中底物识别位点与功能的进化关系研究

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细胞色素P450(Cytochrome P450,CYP)酶几乎存在于所有的物种中,它们从共同的祖先通过基因倍增的方式进化而来,以一种“爆炸性”的趋势形成了现如今庞大的超家族,存在进化多样性。作为一种亚铁血红素蛋白酶,其反应过程类似于单加氧酶,催化有机物质进行氧化反应。细胞色素P450酶的代谢底物除类固醇、脂质等内源性物质之外,部分超家族成员还参与药物等外源性物质的代谢过程,存在功能多样性。通过注释和分析11种哺乳动物共644条细胞色素P450酶发现,7个活跃亚家族——CYP2A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP2J、CYP3A和CYP4F在进化过程中发生了显著的规模扩增或收缩,且均属于CYP1~4家族;相比之下,非CYP1~4家族的家族规模则基本保持稳定。基于细胞色素P450酶的二级结构比对和进化速率预测,其六段底物识别位点(substrate recognition sites,SRSs)的进化速率在CYP1~4家族,特别是在活跃亚家族中,都显著快于非CYP1~4家族,这很好的解释了CYP1~4家族中成员在外源性物质代谢过程中的重要性。同时发现,在六段底物识别位点中,SRS1~3的进化速率显著快于SRS4~6,说明了SRS1~3在更大程度上决定了细胞色素P450酶在进化过程中所获得的功能。文章通过综合分析细胞色素P450酶的序列、结构和功能,很好地解析了其进化模式以及其与底物识别、结合的模式。
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