痛觉是有机体内部的警戒系统，防御有机体受到进一步伤害和促进损伤组织愈合，但是慢性疼痛的发生预示人体体质下降或其他部位可能出现健康危机。目前，慢性疼痛仍然是重要的临床挑战，世界上约10％的人口受疼痛困扰，严重降低患者的生活质量。　　疼痛由一种适宜的刺激（如机械、温度和化学试剂）作用于伤害性感受器，引起感觉神经元去极化，通过伤害性感受器将化学信号转变为电信号（伤害性信息），循相应的传入神经(Aδ和C纤维)，释放痛信号传递物质(如P物质，谷氨酸)进入中枢神经系统，经脊髓、脑干、间脑后到大脑边缘系统和大脑皮质，经过各级中枢整合后产生疼痛感觉和疼痛反应。人类疼痛分为急性疼痛和慢性疼痛，急性痛是人体免受伤害，是组织损伤的生理性预警信号。然而慢性疼痛是一种病理状态，依据疼痛病理机制，慢性疼痛可分为伤害性或炎症性疼痛和神经性疼痛。神经性疼痛一直是困扰医学界的难题，发病机理不是十分清楚。人类单基因遗传性疼痛机制的研究为探讨正常和病理条件下疼痛的分子机制提供重要途径。　　本文收集并鉴定了两个来自中国常染色体显性家族性发作性疼痛家系，这两个家系共69人28位患者。两个家系患者疼痛特征相似，疼痛部位主要位于下肢远端，偶发在上肢的肘关节、指关节和掌心；周期性疼痛发作时间常在午后，阴雨天、换季、疲劳和身体虚弱（如感冒过后）常可诱发；幼年发生频繁，随着年龄的增长，疼痛发作次数、发作周期、疼痛程度等减少；疼痛时伴随出汗以及疼痛部位发凉，热敷疼痛稍缓解，但疼痛严重时口服抗炎去痛药可以快速缓解疼痛。　　获得患者的知情同意，对这两个家系进行遗传分析，排除三个离子通道基因SCN9A, TRPA1和SCN10A（它们的获得功能突变可以导致类似的神经发作性疼痛）是导致这两个家系患者的发病原因。利用全基因组微卫星标记对其中一个疼痛家系（命名为JLTH家系）连锁分析，将该家系的致病基因定位在3号染色体3p22.3-p21.32之间大约7.81Mb的区域。随后对第二个疼痛家系（命名为HBBJ家系）进行连锁，发现该家系的致病基因也定位于上述区段。进一步利用全外显子组测序技术对JLTH家系先证者测序，分析发现定位区段内SCN11A发生一个错义突变c.673C>T，该突变造成其编码的蛋白Nav1.9第225位精氨酸变为半胱氨酸（p.Arg225Cys），随即对HBBJ家系先证者Sanger测序，发现SCN11A基因另一个错义突变c.2423C>G，该突变造成Nav1.9第808位的丙氨酸变为甘氨酸（p.Ala808Gly）。利用限制性长度片段多肽技术验证这两个突变分别在各自的家系中与疼痛表型共分离，分别在1021例家系外正常人群中不存在上述突变。对Nav1.9通道生物信息学分析，发现Nav1.9通道p.Arg225和p.Ala808这两个氨基酸在进化中高度保守，同时在人类钠通道家族不同亚型中也高度保守。因此，从遗传上证明了SCN11A基因突变是导致家族性发作性疼痛疾病的原因。　　为了进一步验证上述结果，构建了SCN11A野生型和突变体真核表达载体。利用电转染的方法把SCN11A不同载体转染急性分离的小鼠DRG神经元中过表达，进行电生理特性分析，与野生型相比，p.Arg225Cys和p.Ala808Gly的峰电流密度在-50mV分别增加了23％和30％，峰电流密度增加预示着两个突变体DRG神经元有较高的电活性。在相同电流刺激下，p.Arg225Cys和p.Ala808Gly突变DRG神经元动作电位发放频率比野生型明显增多，并且p.Ala808Gly突变比p.Arg225Cys突变动作电位发放次数更多。电生理结果显示SCN11A基因突变会导致细胞膜钠离子通道活性增强，从而导致细胞对刺激的敏感性增高，引起相关感觉神经元动作电位的快速发放而致痛。　　总之，本研究以两个常染色体显性遗传发作性疼痛家系为对象，通过分子遗传学研究手段，发现SCN11A基因获得性功能突变能够引起人类发作性疼痛。疼痛致病基因SCN11A的成功克隆，拓宽疼痛的致病基因谱，为进一步研发治疗疼痛的药物提供了理论基础。