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目的:我国多数非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者在确诊时已是晚期（ⅢB-Ⅳ期）,失去了手术机会,传统治疗方法为放化疗,但疗效有限。以表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）及间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂（anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors,ALK-TKI）为代表的分子靶向药物,疗效优于传统放化疗,但其致命缺陷是最终会出现耐药,而对耐药目前尚无根本解决方法。在靶向治疗后实现肿瘤降期,在耐药出现之前进行手术切除能否够改善晚期NSCLC的疗效和预后?这种方案迄今国内外仅有零星个案报道,还没有系统性的探索,我们进行了回顾性研究,比较单纯靶向治疗与靶向联合手术治疗的安全性和疗效差异。方法:回顾性分析2016.06-2020.08期间本医疗中心肺癌数据库和临床试验入组人群,按照国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control,UICC）第八版肺癌TNM分期标准,筛选具有EGFR（epidermal growth factor receptor,EGFR）或ALK（anaplastic lymphoma kinase,ALK）敏感突变的晚期（ⅢB-Ⅳ）NSCLC,并且在靶向治疗期间实现明显降期至ⅢA期以下的患者共计109例,其中单纯靶向治疗组患者79例,靶向联合手术组患者30例。30例靶向联合手术的患者中,ⅢB-ⅢC期13例,Ⅳ期17例,口服靶向药物（吉非替尼26例,克唑替尼2例,艾乐替尼2例）2～13个月（平均用药时间5.3±3.8月）。在患者及家属充分知情同意的前提下,我们对30例降期的晚期NSCLC按照肺癌根治术标准（解剖性病变肺叶切除;规范淋巴结清扫要求至少6组,其中肺内3组,纵隔3组）进行挽救性手术,术后继续服用靶向药物,定期进行随访（每2个月）。结果:两组患者均在靶向治疗后实现了明显降期,单纯靶向治疗组继续靶向维持治疗,“靶向+手术”组患者按照肺癌根治术标准均顺利完成挽救性手术,28例为电视胸腔镜手术（video-assisted thoracic surgery,VATS）,2例为开放手术（1例因袖式切除中转为开放手术,1例组织过度纤维化,为实现彻底切除中转为开放手术）,术中可见病灶和组织有不同程度的纤维化,手术时间约（205±30）min。术后病检证实所有患者均显著降期,其中有3例术后病灶反复取材未发现癌细胞,实现了完全病理缓解（pathological complete response,p CR）,5例实现了主要病理缓解（major pathological remission,MPR）,降为IA期有18例,IB期5例,ⅢA期4例;1例患者出现术后乳糜胸,经保守治疗后痊愈,其余未见明显围术期并发症;术后每2个月进行定期随访,随访成功率100%,中位随访时间29.5个月（6～56个月）,术后出现影像学进展者9例,进展患者均是出现新的转移病灶,无局部复发患者。术后随访显示“靶向+手术”组疾病无进展生存期（progression free survival,PFS）为24.7个月,单纯靶向治疗组的PFS为12.8个月,两者生存差异具有统计学意义（p<0.01）。结论:我们的研究表明,“靶向+手术”治疗部分晚期NSCLC可能是一种值得探索的治疗方案,该治疗模式的安全性和疗效分析令人鼓舞。“靶向枪”与“手术刀”的联合方案可能会使原本不能手术的晚期NSCLC患者重新获得手术机会,并在一定程度上避免或延缓靶向耐药的发生,从而提升晚期NSCLC的临床获益。目的:靶向联合局部干预手段治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）已经被证实可以带来临床获益,提升患者的无进展生存时间（progression free survival,PFS）,虽然局部干预手段多种多样,但主要为放疗。放疗作为局部干预手段,在该治疗模式中仍然存在一定的局限性,局部的复发率较高,我们探索了“靶向+手术”的治疗方案,结果显示该模式具有良好的安全性和疗效。在靶向联合手术的治疗过程中,虽然我们通过影像学中准确度较高的正电子发射断层成像扫描（positron emission tomography-computed tomography,PET-CT）来评估治疗降期情况和疗效,但也存在一定的局限性,在影像学之外,能否通过更深层次的分子或基因指标来评估该治疗模式的疗效呢?基于此问题,我们在该治疗方案中加入了液体活检循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA,ct DNA）检测,来协助评估靶向联合手术方案的应用效果。方法:在第一部分回顾性研究的基础上,我们对“靶向+手术”组的部分患者进行了血液ct DNA检测,并计划在靶向治疗前后、挽救性手术前后以及术后随访过程中的不同节点进行检测。采用目标区域探针捕获技术和基于Illumina测序平台的二代高通量测序技术（next generation sequencing technology,NGS）对样本进行检测,检测内容选择168个与实体瘤发病机理及靶向治疗密切相关的基因,利用探针杂交和高通量测序法检测168个基因的重要外显子区域,及8个基因的热点内含子区域,测序深度为10000 x。结果:靶向联合手术组中共有10例患者进行了ct DNA检测,包含完整节点检测（靶向治疗前后、手术干预前后）患者1例,包含手术干预前后节点检测患者8例,仅有术后检测患者1例。共包含34次外周血标本,共计46次检测结果。基因突变频率最高的3个基因分别为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）、细胞周期蛋白激酶4（cyclin-dependent kinases 4,CDK4）、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase,PIK3CA）;从具有完整检测节点的患者结果中发现,靶向治疗后、手术后的ct DNA有明显下降趋势,之后又比较了所有检测患者手术干预前后整体ct DNA的丰度差异,发现术后ct DNA突变丰度有明显下降或者“清零”趋势;另外还发现突变丰度异质性（allele frequency heterogeneity,AFH）与靶向用药时间存在联系,靶向用药时间越长,出现AFH的概率和程度会越大,并且CDK4、PIK3CA与AFH之间也存在相关性。结论:我们从有限的检测分析中发现,ct DNA的突变丰度在手术后有明显下降趋势,这或许可以从分子层面提供更多的判断依据,提示靶向联合手术模式治疗部分晚期NSCLC可能是一种有潜在应用价值的方案;同时也可以通过AFH的变化以及CDK4、PIK3CA的突变状态来进一步指导该治疗模式的应用。