糖尿病已成为严重危害人类健康的三大疾病之一，据世界卫生组织预计，到2025年全球糖尿病患者将达3亿左右，我国也将有4000～6000万糖尿病患者，糖尿病已成为我国的主要公共卫生问题之一。近年来，越来越多的流行病学研究结果提示长期不同剂量饮酒对胰岛素敏感性有着不同的影响：适量饮酒与胰岛素敏感性增强及2型糖尿病发病危险降低有关，而长期过量饮酒与胰岛素抵抗及2型糖尿病发病危险增加有关。实验研究方面，也有类似的研究报道，适量饮酒可增强胰岛素的敏感性，过量饮酒降低胰岛素敏感性，但至今仍缺乏系统的研究，其机理更不清楚。我国是酒的生产、消费大国，常年饮酒者酒精摄入量占总能量摄入的10％，从实验角度研究酒精与胰岛素敏感性的关系、探讨其机理并为糖尿病预防提供参考成为刻不容缓的医疗课题。 胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机制的重要环节并且是启动因素，贯穿于2型糖尿病的整个发生和发展过程中。胰岛素抵抗的机理已成为研究的热点，胰岛素信号传导分子、脂代谢、脂肪细胞分泌因子、炎性细胞因子等都被认为与此有关，但是其中的详细机理目前还不清楚。胰岛素与靶细胞膜表面受体结合后发生一系列级联反应，产生生物效应，这一过程中胰岛素信号的有效传导是先决条件，因此胰岛素信号传导途径中关键分子的数量、功能异常已经成为研究的重点。 糖尿病是多因素引起的以慢性高血糖为特征的代谢综合症，在体内糖代谢中，肝脏是一个重要的器官，它是摄取葡萄糖并合成、储存糖原的主要器官，每Kg肝脏可储存65g糖原，同时肝糖原是机体空腹状态下血糖的重要来源，更是饥饿状态下糖异生的主要器官，在稳定机体血糖中起着重要作用。肝脏是胰岛素的三大靶器官之一，其对胰岛素的敏感性降低是胰岛素抵抗的重要因素之一；同时肝脏也是酒精代谢的主要器官，在研究酒精对胰岛素敏感性影响机理的研究中有着重要作用。目前关于不同剂量酒精对肝脏中胰岛素信号传导分子的表达或功能影响的研究未见报道。 目的：本实验将借鉴2型糖尿病病因学的研究进展，通过整体动物实验研究不同剂量酒精摄入对雌、雄大鼠胰岛素敏感性及肝脏组织胰岛素受体及受体后各信号传导分子的影响，系统地研究酒精剂量对胰岛素敏感性的影响，并在分子生物学水平揭示酒精摄入影响胰岛素敏感性的分子机制，为有效预防2型糖尿病提供科学依据。 研究方法：本实验以清洁级Wistar大鼠为研究对象，以灌胃方式给予不同剂量酒精建立饮酒模型，设立对照组及低、中、高剂量酒精组，每组雌雄各10只，摄入酒精剂量分别为0、1.0、2.0和3.3ml·(kg·bw)-1·day-1，每日经灌胃一次给予。给予酒精18周后，进行口服葡萄糖耐量试验(oralglucosetolerancetest，OGTT)，第19周末，断头取血分离血清，测定空腹血糖(FPG)、空腹血胰岛素(FIN)，计算胰岛素抵抗指数(HomeostasisModelAssessment，HOMA-IR=[FPG(mmol/L)×FIN(mIU/L)]/22.5)、HOMA-β功能指数(HOMAβ-cellindex，HBCI=20×FINS/(FPG-3.5))作为反映胰岛素敏感性、胰岛β细胞功能的指标。取肝组织经HE染色后观察普通病理学改变。分离大鼠肝组织，提取组织总RNA，通过逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)测定肝脏IR、IRS-1、IRS-2、PI3-K、GLUT-2mRNA的表达水平。通过观察酒精对大鼠胰岛素敏感性的影响以及酒精剂量与肝脏胰岛素信号传导分子mRNA表达水平及HOMA-IR之间的关系，探讨酒精是否影响肝脏胰岛素信号传导分子mRNA表达水平以及这一变化与酒精引起的胰岛素敏感性改变的关系。 研究结果：整体动物实验结果发现，长期过量酒精摄入可使大鼠血糖升高、糖耐量受损、胰岛素敏感性降低，表现为Ln(HOMA-IR)升高；同时可改变肝脏的病理结构，损伤胰岛β细胞分泌功能，这与多数现有研究结果一致。另外，长期过量酒精摄入可以降低肝脏胰岛素信号传导分子mRNA表达水平，这种改变可能参与了过量酒精摄入导致的胰岛素抵抗，提示酒精对肝脏胰岛素信号传导分子表达的影响可能是酒精影响胰岛素敏感性的分子机理之一。酒精对胰岛素敏感性的影响存在着性别差异，雌性动物要比雄性动物更敏感。 结论：长期过量酒精摄入可以降低胰岛素敏感性，肝脏胰岛素信号传导分子IR、IRS-1、IRS-2、PI3-K、GLUT-2mRNA表达水平降低可能是酒精影响胰岛素敏感性的分子机制之一。