【摘 要】
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目的:本课题旨在探讨慢性不可预计轻度刺激(Chronic unpredictable mild stress,CUMS)诱导的抑郁是否增加1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrah
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目的:本课题旨在探讨慢性不可预计轻度刺激(Chronic unpredictable mild stress,CUMS)诱导的抑郁是否增加1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)小鼠帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)模型的易感性,以及这种易感性的增加是否由嘌呤能离子通道型受体7(Purinergic ligand-gated ion channel 7 receptor,P2X7R)介导的神经炎症引起的。材料与方法:采用6周龄C57BL/6雄性小鼠,经过14天CUMS诱导抑郁样行为;腹腔注射MPTP(14 mg/kg,4次/天)诱导PD小鼠模型。通过悬尾实验、糖水偏好实验检测小鼠的抑郁样行为学;通过转棒实验和旷场实验检测小鼠运动功能。部分经过CUMS的小鼠在腹腔注射MPTP前给予P2X7R抑制剂亮蓝G(Brilliant Blue G,BBG),行为学观察抑制P2X7R后MPTP对CUMS小鼠抑郁及运动功能的变化。采用免疫荧光技术,检测中脑黑质区小胶质细胞中P2X7R和Caspase-1共定位情况以及小胶质细胞形态。运用免疫组化方法检测酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase,TH)阳性多巴胺能神经元的表达。通过Western Blot方法检测P2X7R蛋白及炎症相关蛋白NLRP3和Caspase-1的表达水平,ELISA检测炎症因子IL-1β的变化。结果:糖水偏好实验结果显示,CUMS小鼠对蔗糖溶液的偏好降低(P<0.01),而急性MPTP小鼠对蔗糖溶液的偏好没有改变。悬尾实验结果显示,CUMS小鼠和MPTP小鼠的不动时间都增加(P<0.001)。转棒实验结果显示,CUMS小鼠在棒时间较Sham组没有差异,而急性MPTP小鼠在棒时间降低(P<0.001)。CUMS诱导的小鼠注射MPTP会加剧MPTP引起的运动障碍(P<0.05),而给予BBG会逆转这种现象,同时也缓解CUMS诱导的抑郁样行为(P<0.001)。免疫组化结果显示,CUMS+MPTP组相较于MPTP组TH阳性神经元丢失更加严重(P<0.05),而这种情况可以被BBG所缓解(P<0.001)。免疫荧光图像显示,P2X7R和Caspase-1都在黑质区小胶质细胞上有共定位表达。CUMS小鼠中小胶质细胞激活且小胶质细胞中成熟体Caspase-1的表达增加。Western Blot结果显示,P2X7R在CUMS组和CUMS+MPTP组较Sham组表达显著增高(P<0.05),CUMS+BBG+MPTP组较 CUMS+MPTP 组表达显著减少(P<0.05)。同样 NLRP3、Caspase-1 在 CUMS组和 CUMS+MPTP 组表达显著增高(P<0.05),CUMS+BBG+MPTP 组较 CUMS+MPTP组表达显著减少(P<0.001)。ELISA检测出炎症因子IL-1β的表达与WB结果类似(P<0.05)。以上结果提示CUMS加重了 MPTP模型的运动障碍,促进了黑质区小胶质细胞激活,炎症水平增高和DA能神经元死亡,而这一现象可被P2X7R抑制剂BBG逆转。结论:CUMS诱导的抑郁增加了 PD小鼠模型的易感性,这种易感性的增加是由小胶质细胞P2X7R介导的炎症引起的。
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