【摘 要】
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研究背景与目的:卵巢上皮性癌(epithelial ovarian cancer,EOC,卵巢癌)是妇科常见三大恶性肿瘤之一,是卵巢恶性肿瘤中最常见的组织学类型,研究显示MyD88在约77.1%的卵巢癌细
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研究背景与目的:卵巢上皮性癌(epithelial ovarian cancer,EOC,卵巢癌)是妇科常见三大恶性肿瘤之一,是卵巢恶性肿瘤中最常见的组织学类型,研究显示MyD88在约77.1%的卵巢癌细胞中表达,且MyD88阳性是卵巢癌的一个独立预后因素。在卵巢癌细胞中,细胞表面TLR4/MD-2二聚体的形成可激活MyD88,从而增加促炎症细胞因子(IL-6、VEGF、IL-17A等)的分泌并与紫杉醇耐药有关,影响卵巢癌患者的无进展生存期及总体生存率。莱菔子素(Sulforaphane,SFN)是中药莱菔子的主要药理成份,现代药理研究显示其具有抗癌活性;且有学者发现SFN对TLR4/MD-2二聚体的形成具有抑制作用。SFN对于MyD88阳性卵巢癌细胞是否具有抑制作用及其具体的作用机制目前研究尚少,本实验研究SFN对MyD88阳性卵巢癌细胞OVCAR-3和MyD88阴性卵巢癌细胞A2780相关基因的表达及PTX耐药相关基因表达的影响,旨在为卵巢癌的治疗及增敏紫杉醇提供研究发展方向,从而提高该类患者的生活质量及总体生存率。研究方法:1、用流式细胞仪检测SFN、LPS及SFN联合LPS作用于OVCAR-3卵巢癌细胞6小时后,细胞表面TLR4/MD-2二聚体的形成。2、用RT-qPCR法检测SFN、LPS、PTX及SFN联合PTX分别作用于卵巢癌OVCAR-3细胞和A2780细胞6小时、12小时后,细胞内MyD88 mRNA、IL-6 mRNA的表达。研究结果:1、LPS(1μg/ml)作为阳性对照与OVCAR-3细胞共同培养6小时后,TLR4/MD-2二聚体的形成较对照组明显增高(P<0.05)。2、不同浓度SFN(3μmol/L、10μmol/L)与OVCAR-3细胞共同培养6小时后,TLR4/MD-2二聚体的形成与对照组相比明显减少(P<0.05),抑制作用随药物浓度的增加而增加。3、LPS(1μg/ml)与不同浓度的SFN(3μmol/L、10μmol/L)联合作用于OVCAR-3细胞6小时后,TLR4/MD-2二聚体的形成与LPS单独作用组相比明显减少(P<0.05)。4、卵巢癌OVCAR-3细胞和A2780细胞内均有IL-6 mRNA及MyD88 mRNA的表达;二者相比较,A2780细胞内IL-6 mRNA及MyD88 mRNA的含量极低。5、LPS(1μg/ml)和PTX(OVCAR-3:0.005μmol/L、0.04μmol/L,A2780:0.003μmol/L,0.03μmol/L)分别作用于OVCAR-3细胞和A2780细胞6、12小时后,与对照组相比较,OVCAR-3细胞内MyD88 mRNA和IL-6 mRNA表达水平明显增加(P<0.05),A2780细胞内MyD88 mRNA和IL-6 mRNA表达水平未见明显改变(P>0.05)。6、SFN(3μmol/L、10μmol/L)分别单独作用于OVCAR-3细胞和A2780细胞6、12小时后,OVCAR-3细胞内IL-6 mRNA和MyD88 mRNA表达水平较对照组明显降低(P<0.05),该抑制作用为时间和浓度依赖型;A2780细胞内MyD88mRNA和IL-6 mRNA表达水平未见明显改变(P>0.05)。7、PTX(OVCAR-3:0.005μmol/L,A2780:0.003μmol/L)联合SFN(3μmol/L)分别作用于OVCAR-3细胞和A2780细胞6、12小时后,OVCAR-3细胞内MyD88 mRNA及IL-6 mRNA表达与PTX单药组相比被明显抑制(P<0.05),该抑制作用为时间和浓度依赖型;A2780细胞内MyD88 mRNA及IL-6 mRNA表达未见明显改变。结论:SFN可以抑制MyD88阳性卵巢癌细胞表面TLR4/MD-2二聚体的形成,下调MyD88 mRNA和IL-6 mRNA的表达水平;对LPS诱导TLR4/MD-2二聚体的形成具有抑制作用;对紫杉醇诱导增加MyD88 mRNA和IL-6 mRNA的表达具有拮抗作用;因此,SFN可通过抑制TLR4/MyD88信号通路的传导,降低下游细胞因子IL-6 mRNA的表达,达到抑制卵巢癌进展并增敏紫杉醇的作用。
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