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目的:高血氨症（hyperammonemia）是一类以血氨水平异常升高、中枢神经系统功能障碍为主要临床表现的综合征。正常情况下,肠道内的氨经门静脉入肝,在肝内得以清除。但由于严重的肝脏疾病而导致肝脏清除氨的能力下降甚至消失,故血氨浓度增高,高浓度的血氨可通过血脑屏障进入中枢神经系统,导致中枢神经系统功能失调。脑内氨水平升高一方面会破坏中枢神经系统的神经传递过程;另一方面会破坏细胞内环境的稳态,进而加重氨的神经毒性,引发多种精神和行为异常,如抑郁、神志不清、健忘、烦躁和意识改变等。腺苷酸脱氨酶（adenosine deaminases acting on RNA,ADARs）是一类可以将5-HT2B受体基因的前体mRNA特定位点上的腺苷酸（adenosine,A）脱氨基转化为肌苷酸（inosine,I）的酶。这些靶点发生RNA编辑作用可以引起非同义RNA密码子的改变,影响氨基酸的一级结构。这种编辑与某些疾病发作有关,例如癫痫、运动失调、神经退行性病变等。5-HT2B受体与抑郁之间关系十分密切,我们课题组研究发现在慢性应激刺激建立的抑郁小鼠模型中,抑郁小鼠大脑皮层5-HT2B受体表达明显低于正常小鼠。氟西汀的长期作用可以上调5-HT2B受体表达以及ADAR2的表达。为了探究高血氨症相关抑郁与5-HT2B受体、ADAR2之间的调节作用以及氟西汀与锂盐对于高血氨症抑郁是否具有疗效,我们通过腹腔注射尿素酶构建高血氨动物模型和体外NH4Cl慢性处理原代培养星形胶质细胞,探讨高血氨症与锂盐与氟西汀的关系及作用机制,一方面可以更全面地了解抑郁症的发病机制,另一方面为治疗高血氨症相关抑郁症提供理论基础。因此,本论文主要探讨以下内容:（1）高血氨模型小鼠抑郁相关行为检测;（2）高血氨模型小鼠脑内5-HT2A受体、5-HT2B受体、5-HT2C受体、ADAR2的mRNA和蛋白质表达水平的影响;（3）高血氨模型小鼠脑内5-HT2B受体mRNA编辑情况;（4）原代培养星形胶质细胞经氨慢性处理后,5-HT2A受体、5-HT2B受体、5-HT2C受体、ADAR2的mRNA和蛋白质表达水平的影响;（5）原代培养星形胶质细胞经氨慢性处理后,对星形胶质细胞内Ca2+浓度及ERK1/2磷酸化水平的影响;（6）原代培养星形胶质细胞经氨慢性处理后,5-HT2B受体RNA编辑情况;（7）利用siRNA使ADAR2基因沉默,检测NH4Cl慢性处理后星形胶质细胞5-HT2B受体蛋白表达、Ca2+浓度、ERK1/2磷酸化以及RNA编辑情况;（8）比较氟西汀与锂盐对高血氨模型小鼠抑郁相关行为学影响;（9）比较氟西汀与锂盐对高血氨模型小鼠大脑皮层5-HT2B受体表达水平的影响;（10）比较氟西汀与锂盐对氨慢性作用后星形胶质细胞5-HT2B受体生物学功能的影响。方法:（1）CD-1小鼠腹腔注射尿素酶3天,建立高血氨模型,检测小鼠抑郁相关行为,包括蔗糖偏好实验、悬尾实验、强迫游泳实验;（2）用RT-PCR和Western blot检测,高血氨模型小鼠大脑皮层以及经氨慢性处理后的原代培养星形胶质细胞内5-HT2A受体、5-HT2B受体、5-HT2C受体、ADAR2的mRNA和蛋白表达水平;（3）利用一代测序技术检测高血氨模型小鼠大脑皮层以及经氨慢性处理后的原代培养星形胶质细胞的5-HT2B受体RNA编辑水平;（4）利用荧光探针技术检测星形胶质细胞经氨慢性处理后细胞内Ca2+浓度;（5）应用Western blot检测原代培养星形胶质细胞经氨慢性处理后ERK1/2磷酸化水平;（6）利用siRNA使ADAR2基因沉默,检测NH4Cl慢性处理后星形胶质细胞5-HT2B受体蛋白表达、RNA编辑情况及Ca2+浓度、ERK1/2磷酸化水平;（7）腹腔注射氟西汀或锂盐30 min后注射尿素酶,检测小鼠抑郁相关行为,包括蔗糖偏好实验、悬尾实验、强迫游泳实验以及小鼠大脑皮层5-HT2B受体mRNA和蛋白表达水平;（8）NH4Cl处理星形胶质细胞前30 min加氟西汀或锂盐,比较氟西汀或锂盐与NH4Cl合用后ERK1/2磷酸化水平。结果:（1）高血氨模型小鼠糖水摄取量显著低于对照组;悬尾实验、强迫游泳实验结果表明,高血氨模型小鼠四肢不动时间显著多于对照组。说明高血氨模型小鼠存在抑郁样行为。（2）与对照组比较,高血氨模型小鼠大脑皮层内ADAR2和5-HT2B受体mRNA及蛋白表达均升高,但5-HT2A受体及5-HT2C受体表达无明显变化。（3）与对照组比较,高血氨模型小鼠脑内5-HT2B受体存在RNA编辑现象。（4）原代培养星形胶质细胞经氨慢性处理后ADAR2和5-HT2B受体mRNA及蛋白表达均升高,但5-HT2A受体及5-HT2C受体表达无明显变化。（5）经氨慢性处理后原代培养星形胶质细胞的5-HT2B受体mRNA存在编辑现象。（6）原代培养星形胶质细胞经5-HT刺激能够引起细胞内Ca2+浓度增加,而3 mM NH4Cl处理3天后能显著抑制5-HT引起的细胞内Ca2+浓度升高。（7）原代培养星形胶质细胞经5-HT刺激能够引起细胞内ERK1/2磷酸化水平明显升高,而3 mM NH4Cl处理3天后能显著抑制5-HT引起的细胞内ERK1/2磷酸化水平升高。（8）星形胶质细胞用NH4Cl处理3天可以诱导细胞内的5-HT2B受体发生RNA编辑,而沉默ADAR2表达后,NH4Cl引起5-HT2B受体RNA编辑则被抑制。（9）星形胶质细胞用NH4Cl处理3天可以诱导细胞内的5-HT2B受体蛋白表达水平升高,而沉默ADAR2表达后,NH4Cl就不再引起5-HT2B受体表达升高。（10）星形胶质细胞的ADAR2基因沉默后,氨不再抑制5-HT2B受体的生物学功能。（11）与氟西汀相比,锂盐能够完全纠正高血氨模型小鼠抑郁样行为。（12）与氟西汀相比,锂盐能够完全消除高血氨模型小鼠大脑皮层内5-HT2B受体mRNA及蛋白表达升高情况。（13）与氟西汀相比,锂盐能够完全恢复5-HT2B受体对5-HT的生物学应答。结论:1、肝性脑病患者的情感异常可能与星形胶质细胞上5-HT2B受体表达存在相关性。2、应用高血氨模型小鼠脑组织及原代培养星形胶质细胞发现,氨慢性作用上调星形胶质细胞ADAR2以及5-HT2B受体基因和蛋白表达。3、应用ADAR2 siRNA使得ADAR2基因沉默,证明氨通过ADAR2使得5-HT2B受体发生RNA编辑,而导致5-HT2B受体功能障碍。4、锂盐可以消除氨对5-HT2B受体的作用,恢复5-HT2B受体对5-HT的生物学应答。在治疗高血氨症相关抑郁方面具有潜在研究价值。