【摘 要】
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泰拉霉素是一种半合成的新型大环内酯类抗生素,自其被研究发现后,于2008年获得我国农业部的批准,允许其用于动物疾病的防治。泰拉霉素也因此被广大兽医临床工作者所熟知,泰拉霉素对于防范和控制一些生产动物,如猪、牛和羊等的呼吸系统病原菌感染具有重要作用,且其治疗效果与传统的大环内脂类抗生素相比具有更显著的优越性,即具有单次注射给药,可快速达到峰值浓度,且持续时间更长的优势。而在国际社会中,猪传染性胸膜肺
【基金项目】
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十三五重点研发计划项目(项目编号2016YFD0501310);
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泰拉霉素是一种半合成的新型大环内酯类抗生素,自其被研究发现后,于2008年获得我国农业部的批准,允许其用于动物疾病的防治。泰拉霉素也因此被广大兽医临床工作者所熟知,泰拉霉素对于防范和控制一些生产动物,如猪、牛和羊等的呼吸系统病原菌感染具有重要作用,且其治疗效果与传统的大环内脂类抗生素相比具有更显著的优越性,即具有单次注射给药,可快速达到峰值浓度,且持续时间更长的优势。而在国际社会中,猪传染性胸膜肺炎又被当成是严重制约生猪养殖业发展的重要疾病之一,如果预防与治疗不当,将会对养殖业造成巨大的经济损失。因此,本研究的目的在于,通过在仔猪体内建立起组织笼感染模型的方法,获得泰拉霉素在仔猪体内的药动学/药效学(PK/PD)同步参数,从而为动物生产与临床提供一个更为科学合理的给药指导,以期最后能够达到抑制细菌耐药性出现的目的。本研究使用外科手术方法在仔猪颈部的左右两侧皮下组织埋入组织笼,待其手术部位恢复后,在组织笼中注入一定量(0.5 m L,108 CFU/m L)的细菌悬液,从而成功建立猪胸膜肺炎放线杆菌组织笼感染模型。待检测到组织笼内的细菌数量维持稳定后,通过肌内注射给药,对已经做好试验分组的实验猪,分别给予2.5 mg/kg(瑞可新注射液推荐剂量),5 mg/kg,7.5 mg/kg,10 mg/kg,15 mg/kg和20 mg/kg这6个剂量进行治疗。在给药前以及给药后3、6、9、12、24、48、72、96、120和144 h进行采样,然后将样品平均分成两份,分别用于药物浓度测定与细菌计数。实验应用CLSI中描述的微量肉汤稀释法,测得泰拉霉素对猪胸膜肺炎放线杆菌CVCC259在组织液中的最小抑菌浓度(MIC)是0.25μg/m L。对于组织液中泰拉霉素浓度的测定,本研究选用高效液相色谱串联质谱(HPLC-MS/MS)的方法进行检测分析,该方法的检测限(LOD)为0.5 ng/m L,定量限(LOQ)为10 ng/m L。另外,通过肌内注射给予健康猪瑞可新的推荐剂量后,连续采样15天,此实验获得的猪组织液中药物浓度-时间数据,应用Win Nonlin软件中的一级吸收二室模型分析,获得以下主要药动学参数:Cmax=48.27 ng/m L,Tmax=8.88 h,T1/2β=150.03 h,AUC=6067.90ng·h/m L。而药动学与药效学(PK/PD)参数与抗菌效应之间的关系,用Win Nonlin软件的Sigmoid Emax模型进行分析与拟合。结果显示,拟合度最好的PK/PD参数是AUC024h/MIC,相关性为0.9408,且经计算,可以得到组织液中达到菌落下降量为1-Lg CFU/m L、3-Lg CFU/m L和4-Lg CFU/m L所需的最小AUC024h/MIC值分别是13.28h、40.27 h、55.56 h。研究结果表明,泰拉霉素在用于治疗猪胸膜肺炎放线杆菌引起的呼吸系统疾病时,突显出极强的抗菌作用;同时,也体现了其浓度依赖性的特性。此外,这些数据也为兽医临床优化剂量和合理给药方案的开发提供了有利的指导与依据。
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