Graves'病患者血清中cxc趋化因子配体10水平与疾病间的关系

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目的:CXC趋化因子配体10(CXCL-10):为趋化因子家族CXCL类ELR(谷氨酸·亮氨酸·精氨酸)亚组趋化因子之一,又名γ干扰素诱导蛋白10(INF-γ-inducible Protein,IP-10)是炎症反应时由干扰素诱导产生的一类可以趋化淋巴细胞的蛋白质,其受体为CXCR3(Antibody to CXC Chemokine Receptor3)。CXCL10可趋化多种细胞,特别是有活性的T细胞,B细胞,巨噬细胞和NK细胞,在这些细胞中均有CXCR3的高表达,并可趋化这些细胞向炎症组织聚集。目前研究表明CXCL10具有重要的生物功能,参与多种疾病的发生,主要介导Th1型炎症反应,趋化单核细胞和T细胞,与变态反应发生、自身免疫性疾病等有关。CXCL10可加强Th1反应的进程,破坏Th2反应的进程。CXCL10不仅可以趋化白细胞向炎症部位聚集,而且在肿瘤的生长、血管的新生和器官硬化等方面起着重要的作用。Graves病(GravesDisease, GD)是常见的器官特异性自身免疫性疾病,TSH受体抗体(TRAb)在Graves病的发病中起重要作用,临床可表现为单纯甲亢(Hyperthyroidism),也可表现为甲功正常的Graves眼病(Graves Ophthalmopathy,GO),或甲亢与眼病同时存在。自身免疫的效应器官为甲状腺和球后结缔组织,Graves病甲亢患者以甲状腺内大量淋巴细胞浸润为病理特点。近些年来Graves病的发病率显著增加,但该病的发病机理仍不十分明确。近年来趋化因子在Graves病发病机制中的作用越来越受到关注,故加强这方面的研究有助于更好的揭示Graves病的免疫发病机制。本课题拟通过测定Graves病患者抗甲状腺药物治疗前后、正规治疗缓解后再复发及健康对照人群血浆中CXCL10的水平及其与甲状腺功能和其它免疫指标的关系,从而进一步阐明CXCL10在Graves病免疫发病机制中的作用。   方法:选择75例Graves病患者分为:(1)初发未治疗组:初发甲亢未治疗者,共30例,(2)治疗缓解组:经过他巴唑或丙基硫氧嘧啶正规治疗3个月以上,病情缓解者(指甲亢症状消失,血FT3、FT4、TSH恢复正常并稳定一个月),共25例。(3)停药后复发组:甲亢经系统治疗至少1.5年,正规停药复发者,共20例。正常对照组:在我院体检中心接受常规体检者,年龄、性别与之相匹配,甲状腺功能及肝肾功能正常且近一个月内无感染、无甲状腺疾病史和甲状腺疾病家族史,共25例。甲状腺功能和甲状腺自身抗体的测定:清晨空腹采集静脉血5ml,分离血清检测TSH、FT3、FT4、TPOAb、 TGAb(采用化学发光法),TRAb、TSAb采用(EIJSA法)。血清CXCL10测定(双抗体夹心ELISA法)。所有数据采用SPSS10.0软件进行统计,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,多组资料比较采用单因素方差分析,两组间比较用t或t检验进行处理,率之间比较采用X2检验,血清CXCL10水平与其他指标作直线相关分析及多元线性回归分析。检验的显著性用P表示,以P<0.05为差异有显著性。   结果:   1血清FT3、FT4、TSH的测定结果   Graves病患者血清FT3、FT4水平在初发未治疗组(23.88±5.69、88.35±35.27 pmol/L)及复发组(19.49±7.59、62.07±37.49 pmol/L)明显高于治疗缓解组(4.32±0.47、18.89±6.78 pmol/L)及正常对照组(5.80±0.64pmol/L、19.97±1:3.72 pmol/L),差异均有显著性(p<0.01);未治疗组及复发组血清TSH水平分别为0.0089±0.014uIU/L,0.0049±0.0035uIU/L,明显低于缓解组(1.54±0.99 uIU/L)及对照组(1.67±1.07 uIU/L)水平,差异有显著性(p<0.01);缓解组与对照组之间血清FT3、FT4、TSH水平均无显著性差异。   2血清TPOAb、TGAb的测定结果   Graves病初发未治疗组、复发组及缓解组患者血清TPOAb水平均明显高于正常对照组(分别是TPOAb:194.52±151.32,198.96±128.78,192.34±135.46 VS70.88±57.69 pmol/L),差异均有显著性(p<0.01);未治疗组、缓解组及复发组之间TPOAb水平无明显差异(p>0.05);TPOAb阳性率Graves病初发未治疗组、复发组及缓解组均明显高于正常对照组(分别是:56.7%,60%,44%VS8%),差异均有显著性(p<0.01),未治疗组、复发组及缓解组之间TPOAb阳性率之间无明显差异(p>0.05);Graves病初发未治疗组、复发组及缓解组患者血清TGAb水平均明显高于正常对照组(分别是181.67±121.80,215.24±135.37.209.34±118.56VS52.77±42.46pmol/L);差异均有显著性(p<0.01),未治疗组、复发组及缓解组之间TGAb水平无明显差异(p>0.05);TGAb阳性率Graves病初发未治疗组、复发组及缓解组均明显高于正常对照组(分别是:46%,55%,48%VS4%),差异均有显著性(p<0.01),未治疗组、复发组及缓解组之间TGAb阳性率之间无明显差异(p>0.05)。   3血清促甲状腺激素受体抗体,甲状腺刺激性抗体(TRAb和TSAb)测定结果   Graves’病未治疗组、复发组及治疗缓解组血清TRAb水平及阳性率(1.27±0.27,76.7%;1.284±0.24,80%;1.07±0.24,52%)显著高于对照组(0.854±0.16,0%),差异有显著性(P<0.01);未治疗组及复发组TRAb水平及阳性率显著高于治疗缓解组,差异有显著(P<0.05);未治疗组与复发组及之间无显著性差异(P>0.05)。Graves’病未治疗组及复发组血清TSAb水平及阳性率(1.16±0.33,76.7%;1.19±0.39,75%)显著高于对照组(0.84±0.21,0%),差异有显著性(P<0.01),及治疗缓解组(0.98±0.29,40%)差异有显著性(P<0.05);但未治疗组(1.16±0.33,76.7%)与复发组(1.19±0.39,70%)之间无显著性差异(P>0.05)。治疗缓解组与对照组血清TSAb水平(P<0.05)及阳性率(P<0.01)之间也有显著性差异。   4各组血清CXCL10浓度测定结果   Graves’病初发未治疗组血清CXCL10浓度(7.87±0.84ng/m1)与复发组(6.57±1.53ng/ml)明显高于治疗缓解组(2.91±0.55ng/ml)及正常对照组(3.00±0.57ng/ml),差异均有显著性(p<0.01);且初发未治疗组血清CXCL10浓度亦明显高于复发组,且差异均有显著性(p<0.01);但缓解组与对照组之间血清CXCL10浓度则无显著性差异(P>0.05)。   5血清CXCL10浓度与血清FT3、FT4、TSH及TPOAb、TGAb、TRAb和TSAb相关性分析   血清CXCL10水平FT3、FT4水平正相关,(相关系数分别为0.83与0.79,P<0.01)(Fig.3,Fig.4),与TSH水平呈负相关(r=-0.66,P<0.01)(Fig.5),血清中CXCL10与TPOAb、TGAb均无相关性(r分别为0.18,0.19,P>0.05)(Fig.6,Fig.7),血清CXCL10水平与TRAb、TSAb水平间无相关相关性(r=0.16,0.18,P>0.05)(Fig.8,Fig.9);血清TRAb、TSAb水平与FT3、FT4、TSH水平均无相关性(r分别为0.17,0.16,-0.21:0.20,0.18,-0.19,P>0.05);血清TPOAb、TGAb水平与FT3、FT4、TSH亦均无相关性(r分别为0.15,0.05,-0.18:0.19,0.09,-0.18,P>0.05)。多元线性回归分析:分别以FT3、FT4、TSH为因变量,CXCL10及TPOAb、TGAb、TRAb和TSAb作自变量进行多元线性回归分析,结果显示:CXCL10水平是影响FT3、FT4、TSH水平的显著因素(分别是R=0.83,R=0.79,R=0.66,P<0.01);TPOAb、TGAb、TRAb和TSAb的水平对FT3、FT4、TSH的变化没有显著影响。   结论:该实验证实在未治疗和复发的Graves’病患者中血清CXCL10水平明显增高,尤以前者增高更为显著,经抗甲状腺药物治疗后其水平逐渐下降,至FT3、FT4、TSH水平正常时其水平也恢复正常;血清CXCL10水平与FT3、FT4、TSH水平有显著相关性,同时是后者的显著影响因素;而TPOAb、TGAb、TRAb及TSAb水平与甲状腺功能指标间却无相关性,CXCL10与TPOAb、TGAb、TRAb及TSAb水平亦无相关性;故推测血清CXCL10水平可能在其它层面体现Graves’病免疫状态异常。CXCL10作为趋化因子家族的重要成员,可作为自身免疫性甲状腺疾病患者外周血的一种新型标志物,从而为疾病的诊断、转归、治疗效果的评估乃至判断预后和预测复发提供了新的思路与选择。
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