【摘 要】
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目的:（1）研究骨髓微环境是否对白血病的多药耐药有促进作用;（2）研究汉防己甲素（Tetrandrine,TET）对骨髓微环境介导的多药耐药的影响及其作用机制。方法:（1）构建人骨髓间充质干细胞（Bone marrow-mesenchymal stem cells,BM-MSCs）与白血病K562细胞株共培养体系,利用CCK-8比较柔红霉素（Daunorubicin,DNR）单药干预对K562细胞
【基金项目】
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江苏省自然科学基金委员会青年项目,骨髓间充质干细胞对移植后巨细胞病毒特异性细胞毒性T细胞影响的机制研究,编号:BK20150639,项目负责人:金楠,研究起止年月2015-07至2019-06
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目的:（1）研究骨髓微环境是否对白血病的多药耐药有促进作用;（2）研究汉防己甲素（Tetrandrine,TET）对骨髓微环境介导的多药耐药的影响及其作用机制。方法:（1）构建人骨髓间充质干细胞（Bone marrow-mesenchymal stem cells,BM-MSCs）与白血病K562细胞株共培养体系,利用CCK-8比较柔红霉素（Daunorubicin,DNR）单药干预对K562细胞抑制率在共培养组以及K562单独培养组间的变化;再比较TET和DNR联合干预处理后共培养组以及K562细胞单独培养组的K562增殖情况;（2）利用Transwell小室共培养,观察K562细胞株与BM-MSCs相互作用的机制以及TET耐药逆转作用的机制（探究占主导地位的机制是细胞直接接触的作用还是细胞因子的作用）;（3）TET分别预处理共培养组和单独培养组后,流式细胞术测定上清液中细胞因子（IFN、IL-2、IL-6等）、ELISA测定上清液中CXCL12的变化,RT-q PCR和Western blot分别在m RNA和蛋白水平对K562细胞相关基因（例如P-gp、STAT3等）的表达进行校验。结果:（1）根据CCK-8结果,共培养后,DNR对K562细胞生长抑制率的抑制效果明显下降（P<0.05）。TET（1μmol/l）联合DNR干预后,共培养体系中的K562细胞的生长抑制率明显上升（P<0.05）;与单独培养体系中的K562细胞相比,DNR的抑制率没有明显差异（P>0.05）。（2）根据CCK-8结果,发现Transwell共培养组与对照组相比,DNR单药干预对K562细胞的抑制率明显上升（P<0.05）;在TET（1μmol/l）与DNR联合干预后,K562细胞的抑制率在Transwell共培养组中也明显上升（P<0.05）。（3）根据流式细胞术和ELISA实验的结果,K562+BM-MSCs+DNR共培养组与K562+DNR单独培养组相比,细胞培养上清液中IL-6浓度水平明显升高（P<0.05）,升高了490.18倍;共培养体系中加入TET干预后,细胞培养上清液中的IL-6浓度水平呈现出明显降低（P<0.05）,降低了1.51倍;而IL-2、IFN以及CXCL12的浓度水平在不同共培养体系中均没有明显的统计学差异（P>0.05）。此外,与单独培养组相比,共培养体系IFN浓度水平有明显的统计学差异（P<0.05）,而TET干预后的共培养组IFN浓度与未干预组相比没有统计学差异（P>0.05）。（4）根据RT-qPCR结果,在与BM-MSCs共培养后,MDR1、STAT3 m RNA相对表达量明显上升（P<0.05）,而在加入TET干预后,MDR1和STAT3 m RNA相对表达量呈现出显著下降（P<0.05）。（5）根据Western Blot结果,以DNR干预的K562单独培养组为阴性对照组,在与BM-MSCs共培养后,P-gp蛋白表达量呈明显上升趋势（P<0.05）,而在加入TET干预后,P-gp蛋白表达量又显著下降（P<0.05）;以DNR干预的K562单独培养组为阴性对照组,在与BM-MSCs共培养后,p-STAT3/STAT3的比值呈明显上升趋势（P<0.05）,而在加入TET干预后,p-STAT3/STAT3的比值又显著下降（P<0.05）。结论:骨髓微环境对白血病的耐药有促进作用,TET可能是通过抑制P-gp的表达以及抑制IL-6/STAT3通路,从而逆转骨髓微环境介导的耐药作用。
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