精神分裂症是一种严重的精神疾病,由于缺乏明显的病理学特征,迄今为止对精神分裂症的发病机制仍不清楚。目前普遍认为精神分裂症的发病具有较强的遗传性,并与环境因素、表观遗传因素和随机性因素相关。近期研究显示,Neuregulin 1（NRG 1）与ErbB4为精神分裂症的易感基因,是神经科学研究的热点之一。在精神分裂症患者大脑中发现NRG1和ErbB4蛋白的表达异常,且ErbB4的基因敲除鼠也有精神分裂症样的症状。因此,研究这类蛋白在精神分裂症发生中的作用具有重要的意义。ErbB4主要分布在小清蛋白（parvalbumin,PV）阳性的中间神经元中,这类神经元可以投射到锥体细胞,也可以接受锥体细胞的信号,在局部形成兴奋-抑制微环路,微环路的结构与功能异常与精神分裂症的发病相关。Neurexins（Nrxs）家族属于神经细胞表面粘附分子,主要富集于兴奋性或抑制性突触的突触前膜,在神经传递和突触分化中发挥了重要作用,这些功能的行使需要Nrxs与突触后蛋白形成跨突触复合体。目前,在自闭症患者和精神分裂症患者中,已发现neurexin基因变异和拷贝数量的变异,这表明由Nrxs引起的突触功能障碍可能与这类疾病的病理机制有关。然而,目前关于Nrxs与ErbB4在微环路过程中的作用尚无报道。已有研究表明NRG1/ErbB4信号通路可以激活GABA能系统抑制长时程增强（long-term potentiation,LTP）的产生,适当调控ErbB4的活性对于GABA能神经元的调节和大脑高级功能的维持都非常重要。本文的主要目的旨在研究Nrx1β/ErbB4信号通路在LTP中的作用,从而进一步阐明精神分裂症的发病机制。本研究采用电生理学方法、细胞培养、免疫印迹、免疫沉淀、免疫荧光化学结合分子生物学方法及小分子肽干扰等技术,试图解决两个问题:1)在LTP过程中,ErbB4与Nrx 1β是否有相互作用?2)如果ErbB4与Nrx 1β之间有相互作用,那么他们在LTP中有什么作用呢?首先通过分子生物学手段研究ErbB4与Nrx 1β相互作用的分子基础;并特异性阻断ErbB4与Nrx 1β的结合,研究其对突触形成的影响。通过免疫荧光化学法,我们分别观察了兴奋性突触前标志物I型囊泡谷氨酸转运体vesicular glutamate transporter1（vGluT1）或兴奋性突触后致密物（Postsynaptic density-95,PSD-95）在PV阳性的中间神经元树突上的数量变化。我们的研究结果发现:1)无论是高频电刺激大鼠脑片诱导LTP或通过化学手段诱导原代皮质神经元产生LTP后,ErbB4与Nrx 1β的结合均增加;2)将ErbB4与Nrx 1β的表达质粒转染入HEK293T细胞中,ErbB4与Nrx 1β亦有结合,进一步证实了 ErbB4与Nrx 1β的相互作用;3)分别构建ErbB4胞外区缺失不同结构域的突变体,与Nrx1β共同转染入HEK293T细胞,发现ErbB4胞外71-86结构域为与Nrx 1β结合的主要区域;4)在化学诱导LTP后,小肽ErbB4-16P抑制了 ErbB4与Nrx 1β的结合,同时使PV阳性的中间神经元上vGluT1或PSD-95的数量减少。根据以上实验结果,我们得出以下结论:LTP促进Nrx 1β与ErbB4的结合,且ErbB4与Nrx 1β的相互作用诱导中间神经元上兴奋性突触增多,继而可能会负反馈调节LTP,从而维持大脑联络系统的稳态。