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目的:探讨泛素蛋白酶体抑制剂MG132对大鼠早期糖尿病肾病的治疗作用及其作用可能机制。方法:①动物模型的建立:将50只Wistar大鼠随机分为模型组(40只)和阴性对照组(N组,10只)。模型组给予一次性腹腔注射STZ60mg/kg,阴性对照组给予等剂量的枸橼酸缓冲液腹腔注射。一周后模型组中有35只大鼠空腹血糖大于16.8mmol/L,确定为糖尿病,并随机选择30只进行分组。②模型组分组:将30只糖尿病大鼠随机分为糖尿病对照组(D组)、MG132高浓度处理组(H组)和MG132低浓度处理组(L组),每组均为10只。分别于腹腔注射MG132 6周和8周后处死大鼠并纳入以下实验(每个时间点各组大鼠为5只)。③测定空腹血糖和尿白蛋白。④光镜和电镜观察肾脏超微结构变化。⑤蛋白免疫印迹(Western-Blot)法检测TGF-?、smad7蛋白表达;RT-PCR法检测纤维连接蛋白(FN)mRNA表达。⑥统计学处理:应用SPSS15.0统计软件分析数据,数据以ˉx±s表示,采用完全随机方差分析法,P<0.05表示统计学有意义。结果:①一般情况:与正常组(N组)比较,各模型组大鼠明显消瘦,摄食、饮水、尿量增加,毛色欠光泽,精神怠倦。MG132高浓度组(H组)、低浓度组(L组)大鼠一般情况较糖尿病对照组(D组)有所减轻。②体重和空腹血糖结果:与正常组(N组)比较,各模型组大鼠6周和8周体重明显减轻,空腹血糖显著升高(P<0.01);经MG132处理后MG132高浓度组(H组)、低浓度组(L组)大鼠体重较糖尿病对照组增加(P<0.05);糖尿病对照组(D组)大鼠8周体重较6周减少(P<0.05),MG132高、低浓度组8周体重较6周增加(P<0.05)。③肾脏重量、肾重指数变化:与正常组相比,各模型组大鼠肾脏重量及肾重指数明显增加(P<0.05);MG132高浓度组(H组)、低浓度组(L组)大鼠肾脏重量及肾重指数较糖尿病对照组(D组)减少(P<0.05)。④尿量、尿微量白蛋白、尿蛋白浓度/尿肌酐浓度比值:与正常组(N组)相比,各模型组大鼠6周和8周24小时尿量、尿微量白蛋白及尿蛋白浓度/尿肌酐浓度比值均增加(P<0.01);经MG132处理后,H、L组大鼠24小时尿微量白蛋白及尿蛋白浓度/尿肌酐浓度比值较糖尿病对照组减少(P<0.05)。⑤血尿素氮与肌酐结果:与正常组(N组)比较,各模型组大鼠6周、8周血肌酐减少(P<0.01),血尿素氮增加(P<0.01);与糖尿病对照组(D组)相比,MG132高浓度组(H组)、低浓度组(L组)大鼠血肌酐增加(P<0.05),血尿素氮减少(P<0.05)。⑥.光镜和电镜检查结果:光镜下各模型组大鼠肾小球体积明显增大,其中以糖尿病对照组最为显著;电镜下各模型组大鼠均可见部分基底膜不规则增厚,足突间隙增宽或融合,内皮细胞水肿等。以上改变在H组、L组较D组轻,H组较L组轻。⑦.大鼠肾脏组织smad7和TGF-?蛋白表达含量变化:与正常组(N组)比较,糖尿病对照组(D组)大鼠肾脏smad7蛋白表达降低(P<0.01),TGF-?蛋白表达增加(P<0.01);经MG132处理后,与糖尿病对照组(D组)比较,MG132高、低浓度组TGF-?表达减少(P<0.01),smad7表达增加(P<0.01);MG132高浓度组TGF-?表达量较MG132低浓度组减少(P<0.05),smad7表达较MG132低浓度组增加(P<0.05);随时间延长,8周与6周间差异愈加显著(P<0.05)。⑧.肾组织FNmRNA表达变化:与正常组(N组)相比,糖尿病对照组(D组)大鼠肾脏FN mRNA表达明显增加(P<0.05);MG132高浓度组(H组)和MG132低浓度组(L组)大鼠肾脏FNmRNA表达较糖尿病对照组(D组)减少(P<0.05)。结论:1. MG132可以减少DN大鼠尿蛋白及肾脏TGF-β蛋白、FNmRNA的表达,增加smad7蛋白的表达,减轻肾脏基底膜增厚、内皮细胞水肿及足突损伤等病理改变,对糖尿病肾病具有部分治疗作用。2.泛素蛋白酶体途径对smad7蛋白的降解增加可能参与了糖尿病肾病的发病过程,有效抑制泛素蛋白酶体途径的活性可能将成为防治糖尿病肾病的新的方法。