吐纳麝香(AHTN)是最常用的人工合成麝香,其具有较强的亲脂性,难降解且易生物富集。目前在各种环境介质,生物体甚至人体中均检测到它的存在,其潜在毒性已受到广泛关注,但有关AHTN进入生物体后的分布情况及其代谢物的研究依然很少。　　 本研究以HTN为研究对象,研究内容主要有:建立多种生物样本中目标污染物的测定方法:AHTN在生物体内的组织分布、代谢动力学及其代谢物鉴定;AHTN肝脏毒理学研究。主要结果如下:　　 1.建立了多种生物组织样品(心、肺、肾脏、肝脏、脾脏、肌肉、脂肪、脑、粪便、尿液)中AHTN含量的测定方法:以乙腈为提取溶剂,通过超声提取,HLB小柱净化,最后用超高效液相色谱串联质谱(UPLC-MS/MS)检测。该方法快速简便,线性范围为0.1-1000μg/L,回收率为90％-128%,相对标准偏差小于20%,方法定量限为4μg/kg;　　 2.通过单次灌胃的方式暴露大鼠,给药剂量分别为15mg/kg和100mg/kgAHTN,利用已建立的方法检测目标化合物在大鼠体内的组织分布及排泄情况。结果显示,吐纳麝香在脂肪组织中含量最高,其次为肝脏、肾脏,在脂肪中半衰期较长,表现为脂肪蓄积性;在血液中浓度约4h达峰值,且与剂量相关。通过超高效液相色谱-四级杆/飞行时间质谱(UPLC-Q/TOF-MS/MS)检测了AHTN可能的代谢产物,并根据MS/MS准确质量信息对其结构进行了初步鉴定。结果显示AHTN在大鼠体内的代谢途径主要为侧链羟基化和羧基化,六种代谢物的结构分别是14-OH-AHTN,18-OH-AHTN,8-OH-AHTN,14一OH-8-carbonly-AHTN,14-COOH-AHTN和16-COOH-AHTN。此外,AHTN及其代谢物主要经粪便排泄,24h内排泄量最高。　　 3.对雄性大鼠进行AHTN亚急性灌胃(0、15、25、50、100mg,AHTN/kg/day,15天)实验,50和100mgAHTN/kg/day剂量组肝重明显增加,超微结构变化同样提示了显著的肝毒性。利用定量PCR技术检测了代谢相关基因CYP2B和CYP1A、脂质生成相关基因CYP7A1、SREBP-1c和HMGCR以及雌激素调控基因ER-α和ER-β的表达变化,结果发现AHTN可通过诱导CYP2B基因表达，抑制CYP1A表达来影响其体内代谢转化及毒性；AHTN还可诱导与脂质生成相关的CYP7A1、SREBP-1c、HMGR基因表达，从而对肝脏产生毒性作用；与雌激素相关基因ER-α在AHTN影响下上调，但ER-β的转录活性无显著变化，AHTN是否具有雌激素效应还需进一步研究。