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目的：原发性肝癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)与胃癌、食道癌并称世界三大恶性肿瘤。因其起病隐匿,发展迅速,很难发现,因而每年死亡率较高。研究肝癌发生、发展过程,并阐明肝癌发生的机制具有非常重要的意义,而肝癌模型的建立就成为研究的重要前提。用二乙基亚硝胺建立肝癌模型,可以模拟人类肝病由炎症向癌症发展过程,有利于了解肝癌的发展过程。川芎嗪(tetramethylpyrazine, TMP)是一种天然活性生物碱,在自然界中分布广泛,多以盐酸川芎嗪和磷酸川芎嗪的生物盐形式存在于多种植物中,因最初是从伞形科属藁本属草本植物川芎Ligusticum chuanxiongHort的根茎中分离出而得名,目前发现主要存在于川芎、莪术、麻风树等天然药材中。川芎嗪有多种药理活性,抗肿瘤、抗组织纤维化、抗炎、防治心脑血管疾病、扩张血管、改变血液流向、改善微循环等,疗效显著。本文主要观察川芎嗪对肝癌前病变大鼠的影响,以及肝癌前病变不同发展阶段大鼠体内川芎嗪的药物动力学状况；从而寻找肝癌前病变大鼠肝癌发展不同阶段的药物作用规律,为川芎嗪临床预防肝病用药和研究提供依据,并为进一步探讨其抗癌机理奠定了基础。方法：1DEN模型建立：采用清洁级雄性Wistar大鼠适应性饲养一周后,模型组和川芎嗪组均以50mg/kg的DEN (0.5ml/100g)腹腔注射,每周2次,连续16周；对照组给予等量生理盐水。末次注射后84h,解剖取出肝脏,中性福尔马林固定24h。2川芎嗪对于DEN所致肝癌前病变大鼠的影响：DEN造模的同时给药进行预防，以162mg/kg的川芎嗪溶液灌胃(0.5ml/100g),每天一次,连续16周。末次注射后84h,解剖取出肝脏,中性福尔马林固定24h。3川芎嗪在DEN所致肝癌前病变发展不同阶段大鼠体内药动学实验：清洁级Wistar雄性大鼠39只,适应性饲养1周后,模型组腹腔注射DEN50mg/kg,对照组给予等量生理盐水,2次/周。体重均衡随机分为对照组和模型组,对照组18只,大、中、小剂量每组6只；模型组21只,大、中、小剂量每组7只。分别于造模4、8、16周时取血,禁食12小时后灌胃给药,给予川芎嗪大、中、小剂量分别为243mg/kg,162mg/kg,81mg/kg,在相应时间点球后静脉取血,血液置于预先肝素化抗凝的EP管中,10000r/min离心10min,取上清25μl,-80℃冻存。结果：1川芎嗪对肝癌前病变大鼠影响的研究：由大鼠血清肝功指标可以看出,模型组大鼠血清中AST、ALT、GST、Tbil与正常组差异极为显著(P<0.01),预防组与模型组比较,血清中AST、ALT、GST、Tbil皆有明显差异(P<0.05),甚至差异极为显著(P<0.01)。模型组大鼠血清中LPO较之空白对照组差异显著(P<0.01),川芎嗪预防组较之模型组差异也极为显著(P<0.01)。正常对照组肝脏组织结构和细胞形态未见异常；DEN模型组肝脏出现了肝癌前病变特征,严重肝硬变,肝细胞结节性增生并容易找到典型的癌细胞,胆管上皮增生并存在显著异型性；预防组肝脏出现了前3级病变共同存在的特征,找到双核肝细胞、核异型性明显的肝细胞和核内包涵体,无明确的癌细胞。2川芎嗪在肝癌前病变不同发展阶段大鼠体内药动学实验：川芎嗪在0.389648-99.75μg/ml的浓度范围内与峰面积呈线性关系(r>0.999),回收率均大于90%,样品稳定性好,符合生物样本分析要求。川芎嗪灌胃给药后符合非房室模型,模型组肝癌前不同阶段低中高三个剂量组大鼠血浆中川芎嗪浓度较之正常大鼠均有升高,血药浓度-时间下曲线面积AUC与最大吸收浓度Cmax均大于正常组,清除率CL均小于正常组。在模型组大鼠肝癌前病变不同阶段,模型16周大鼠血药浓度-时间下曲线面积AUC与最大吸收浓度Cmax均为最高,其次是模型4周大鼠,模型8周大鼠最低；清除率CL在模型8周大鼠体内最高,其次是模型4周大鼠,模型16周大鼠最低。口服剂量越大,AUC与Cmax越大,趋势越明显。结论：1通过大鼠血清生化指标和病理组织观察,得到川芎嗪使大鼠血清中各项肝功指标明显优于模型组,肝组织病变程度较模型组有所减轻,表明川芎嗪对肝脏具有一定的保护作用。2探讨了川芎嗪在肝癌前病变发展不同阶段大鼠体内的药动学特征,研究了川芎嗪在肝癌前病变不同发展阶段大鼠与正常大鼠体内吸收和代谢的差异,以及肝癌前病变不同发展阶段过程中大鼠体内吸收代谢的差异,表明肝脏的病变对于川芎嗪的吸收和代谢具有显著影响。