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肿瘤标志物(Tumor marker,TM)是指与肿瘤发生发展相关的一类大分子物质,可以从血液或其他体液中检测到,主要是大分子蛋白质,也包括肿瘤所诱导产生的糖、脂肪和蛋白质三大代谢产物。据国内外文献报道,乳腺癌相关的血清标志物在乳腺癌早期诊断、疗效评价、复发和转移监测,以及群体随访观察和普查等方面都有重要意义。但这些标志物单独用于诊断及疗效预测评价时,其敏感性及特异性较低,从而限制了这些标志物的临床应用。因此,如何从种类繁多的肿瘤标志物中进行恰当的选择和组合,提高乳腺癌标志物的临床诊断价值和对新辅助化疗疗效的预测、评估价值具有重要的临床意义。本实验研究目的:1、应用线性判别探讨五种常用乳腺癌相关血清标志物CA15-3、CA125、CEA、CYFRA21-1和TPS单独及其不同的组合在乳腺癌诊断中的应用价值。2、应用线性判别探讨五种血清标志物及其不同组合在新辅助化疗疗效预测中的作用。3、根据新辅助化疗(TE方案)前、后标志物CA15-3、CA125、CEA、CYFRA21-1和TPS浓度变化情况,结合临床影像学检测结果,应用线性判别筛选评估乳腺癌TE方案新辅助化疗疗效的较佳组合指标。方法1、西南医院乳腺疾病中心2005年10月到2006年12月就诊并均经病理学证实的乳腺疾病204例,按照良、恶性分组:良性组共60例,其中乳腺腺病24例,乳腺纤维腺瘤36例,平均年龄32岁。乳腺癌组共144例,其中浸润性导管癌(IDC)93例,浸润性小叶癌(ILC)34例,髓样癌15例,乳腺浸润性筛状癌(ICC)2例,平均年龄43岁。2、乳腺癌新辅助化疗疗效评价采用WHO实体瘤疗效评定标准[1]:化疗前、后对瘤体行物理检查及超声检查。①完全缓解(CR):肿瘤完全消失;②部分缓解(PR):肿瘤缩小> 50 %;③稳定(SD):肿瘤缩小< 25 %,或增大< 25 %;④进展(PD):肿瘤增大> 25 %或出现新病灶。有效组=CR+PR,无效组=SD+PD。所有入组乳腺癌病例均经TE方案(紫杉醇175mg/m2,表阿霉素60 mg/m2,d1,1次/21天)行新辅助化疗2-4个周期,入组病例中包块直径≤2.0cm者行2周期化疗;包块直径>2.0cm者行3-4周期化疗。3、所有入组良性病例及乳腺癌化疗前、后血清标本均行酶联免疫吸附测定(ELISA)。4、统计学处理:良、恶性组差异性比较用t检验,化疗前后配对样本采用配对t检验,组合间差异采用四格表χ2检验,对乳腺癌不同指标组合进行诊断及新辅助化疗疗效评价采用线性判别分析,采用MATLAB6.5软件进行统计学分析。结果1、五种血清标志物在乳腺良性组及乳腺癌组检测结果如下:①、研究结果显示,CA15-3、CA125、CEA、CYFRA21-1和TPS均可以作为乳腺癌诊断的参考指标之一,它们在乳腺良性病变组及乳腺癌组浓度差异显著,其p值依次分别为0.0251、0.0366、0.0001、0.0025和0.0001。②、单一标志物经线性判别分析后,CA15-3是其中较好的检测指标,其阳性诊断率为60.4%,假阳性率为11.7%,准确率为68.6%,因此该检测指标对乳腺癌漏诊率较高,表明该项标志物不宜单用于乳腺癌的诊断。③、不同标志物联合经线性判别后可以提高乳腺癌的诊断准确率。在两项指标组合中CYFRA21-1+TPS为较佳组合,其阳性诊断率为70.8%,假阳性率为8.3%,诊断准确率为76.9%;于三项指标组合中CEA+CYFRA21-1+TPS为较佳组合,其阳性诊断率为84.0%,假阳性率为10.0%,诊断准确率为85.8%;于四项及五项指标组合中,CA125+CEA+CYFRA21-1+TPS为较佳组合,其阳性诊断率为86.8%,假阳性率为15.0%,诊断准确率为86.3%;③将较佳两项、三项及四项组合之间行四格表χ2检验,并结合择优法原则,确定CEA+CYFRA21-1+TPS为本研究诊断乳腺癌的最佳组合。2、五种血清标志物及其不同组合在乳腺癌经TE方案新辅助化疗疗效预测中的结果如下:①、单一标志物在乳腺癌经TE方案新辅助化疗疗效预测中CEA是较好的指标,其对化疗有效组预测准确率64.0%,对化疗无效组的预测准确率为61.1%,符合率为63.2%,所以单一指标检测不适用于新辅助化疗疗效预测。②、将不同标志物进行组合后,可以明显提高化疗疗效的预测符合率。在两项指标组合中,CA15-3+ TPS为较佳组合,其预测符合率为70.4%;在三项指标组合中,CA153+CEA+CYFRA21-1为较佳组合,其预测符合率为83.2% ;在四项标志物组合中CA15-3+CA125+CEA+CYFRA21-1为较佳组合,其预测符合率为84.8%;五项标志物组合对化疗疗效预测符合率低于较佳四项标志物组合。③、将较佳二、三项及四项组合行四格表χ2检验,综合各组的预测符合率,并遵从择优法原则确定CA153+CEA+CYFRA21-1为本研究最佳预测经TE方案新辅助化疗疗效的组合。3、五种标志物及其不同组合在乳腺癌经TE方案化疗疗效评估结果如下:①、对各组标志物化疗前后检测值进行配对样本t检验,结果显示CEA、CYFRA21-1检测值在化疗前后差异显著(p<0.05),其余标志物化疗前后均无显著性差异(p>0.05),因此CEA、CYFRA21-1对化前后疗疗效评价有参考价值。②、在评估CEA、CYFRA21-1及其两者组合在TE方案化疗疗效的作用时,结果显示两者组合对化疗疗效评价作用较大,符合率可达到76.8%,优于单一指标检测的评估作用。结论1、血清肿瘤标志物CA15-3、CA125、CEA、CYFRA21-1和TPS可以作为乳腺癌诊断的参考指标之一,但单一指标检测阳性率较低。2、不同标志物联合检测可以明显提高乳腺癌的诊断阳性率,CEA+CYFRA21-1+TPS是本研究确定的最佳组合,其阳性诊断率为84.0%,假阳性率为10.0%,诊断准确率为85.8%,优于其他各项指标组合。3、在TE方案新辅助化疗疗效预测中,经线性判别得CA153+CEA+CYFRA21-1为本研究最佳预测组合,其预测符合率为83.2%。4、在经TE方案新辅助化疗疗效评价中,CYFRA21-1和CEA于化疗前、后检测值差异显著,可以作为新辅助化疗疗效评价的参考指标,CYFRA21-1和CEA联合检测可以明显提高经TE方案新辅助化疗疗效评估作用,经线性判别其符合率可达到76.8%。