【摘 要】
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Polo样激酶（PLKs）是丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的一员,在G2/M期转变过程中发挥着多种作用,被认为是细胞有丝分裂的关键调节因子。PLKs从酵母到人都高度保守,目前已鉴定出PLK1、PLK2（SNK）、PLK3（Fnk）、PLK4和PLK5五种Polo样激酶。其中PLK1的特性最好。PLK1在肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌等多种实体和血液癌症中高度表达。因此,PLK1被认为是治疗癌症的
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Polo样激酶（PLKs）是丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的一员,在G2/M期转变过程中发挥着多种作用,被认为是细胞有丝分裂的关键调节因子。PLKs从酵母到人都高度保守,目前已鉴定出PLK1、PLK2（SNK）、PLK3（Fnk）、PLK4和PLK5五种Polo样激酶。其中PLK1的特性最好。PLK1在肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌等多种实体和血液癌症中高度表达。因此,PLK1被认为是治疗癌症的一个有吸引力的靶点。目前,小分子PLK1抑制剂正在进行人体临床试验。几种PLK1抑制剂在I期或II期临床试验中显示了令人振奋的结果。经查阅资料发现,嘧啶二氮类化合物和四氢蝶啶酮类化合物具有良好的物理和生物学特性,本课题以此为起点,通过基于结构的药物分子设计策略,设计了两类新颖的ATP竞争性化合物,作为PLK1的潜在抑制剂,以期得到选择性高、抑制活性强的PLK1抑制剂本文着重论述了Polo样激酶及抑制剂的研究进展以及PLK1及其抑制剂的研究进展。总结了不同类型的Polo样激酶抑制剂的构效关系。实验部分,设计合成了10个嘧啶二氮杂卓类PLK1抑制剂分子,和30个四氢蝶啶酮类PLK1抑制剂分子。对合成的两类化合物中的新分子进行了~1HNMR、13CNMR、HRMS结构确证。本课题所采用的合成方案,反应条件相对温和,后处理较为简单。具有低成本,高收率的绿色化学特点。合成得到的PLK1抑制剂结构新颖,选择性高,抑制活性较好,为抗癌药物的开发选择提供了新思路。
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