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目的:本研究分析PNPLA3(rs2294919)及IFNLR1(rs4649203、rs7525481)基因多态性与核苷酸类药物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定)在乙肝肝硬化患者中行抗病毒治疗疗效的相关性,以探讨PNPLA3(rs2294919)、IFNLR1(rs4649203、rs7525481)三个位点的基因多态性在乙肝肝硬化患者应用核苷酸类药物抗病毒治疗中的意义;分析乙肝肝硬化患者抗病毒治疗的环境影响因素,以及基因-基因和基因-环境之间的交互作用,为我国乙肝肝硬化个体化治疗提供依据。方法:选择符合标准的乙肝肝硬化患者134例,经过核苷酸药物抗病毒治疗后,根据病毒学应答情况,将研究对象分为DNA应答组(HBV-DNA≤最低检测值,最低检测值为500IU/m L),DNA应答不佳组(HBV-DNA下降>2log10,但仍>最低检测值下限),其中乙肝肝硬化患者中DNA应答组51例,应答不佳组83例;应用单因素分析方法分析性别、年龄、吸烟、饮酒、HBV-DNA基线水平、HBe Ag初始状态、ALT基线水平以及基因PNPLA3-rs2294919、IFNLR1-rs4649203、IFNLR1-rs7525481等因素与药物应答的关系,应用多因素分析方法分析PNPLA3-rs2294919、IFNLR1-rs4649203、IFNLR1-rs7525481等因素与药物应答之间的关联性,应用logistic回归分析和多因子降维法(MDR)分析基因-基因、基因-环境之间的交互作用对抗病毒药物DNA应答的影响。结果:1研究对象的一般情况乙肝肝硬化患者DNA应答组的平均年龄52.490岁,男性比例为64.7%,吸烟者比例为29.4%,饮酒者比例为25.3%;DNA应答不佳组的平均年龄51.650岁,男性比例为69.9%,吸烟者比例为22.9%,饮酒者比例为21.7%。年龄、性别、吸烟、饮酒以及ALT基线水平两组间无显著差异(P>0.05)。2与乙肝肝硬化抗病毒治疗效果相关的影响因素HBV-DNA高载量以及HBe Ag阳性是DNA应答的独立危险因素,HBV-DNA载量>20000IU/ml的乙肝肝硬化患者DNA应答不佳是HBV-DNA载量≤20000IU/ml的9.540倍(OR=9.540,95%CI:2.150-42.330,P=0.003);HBe Ag阳性乙肝肝硬化患者的DNA应答不佳的情况是HBe Ag阴性的9.722倍(OR=9.722,95%CI:3.296-28.677,P=0.001)。PNPLA3-rs2294919和IFNLR1-rs7525481与抗病毒治疗DNA应答都存在关联,携带PNPLA3-rs2294919 TC基因型的乙肝肝硬化患者DNA应答不佳的风险是携带PNPLA3-rs2294919 TT基因型的9.393倍(OR=9.393,95%CI:2.795-31.566,P=0.001);携带IFNLR1-rs7525481 CT基因型的乙肝肝硬化患者DNA应答不佳的风险是携带IFNLR1-rs7525481 CC基因型的5.333倍(OR=5.333,95%CI:1.763-16.129,P=0.003);尚未发现IFNLR1-rs4649203与乙肝肝硬化患者抗病毒治疗的DNA应答有关。3基因-基因、基因-环境因素的交互作用对乙肝肝硬化抗病毒治疗效果的影响基因-基因交互作用最佳的模型组合是PNPLA3-rs2294919、IFNLR1-rs4649203和IFNLR1-rs7525481的3因子模型,高危组合的DNA应答不佳的风险是低危组合的5.611倍(OR=5.611,95%CI:2.616-12.034);基因-环境交互作用的最佳模型组合是HBe Ag初始状态、HBV-DNA基线水平和PNPLA3-rs2294919的3因子模型,高危组合的DNA应答不佳情况是低危组合的21.273倍(OR=21.273,95%CI:8.595-52.649)。IFNLR1-rs4649203和IFNLR1-rs7525481之间的交互作用有统计学意义,分析结果表明同时携带IFNLR1-rs4649203 GG基因型和IFNLR1-rs7525481 CT基因型的患者DNA应答不佳的风险明显高于携带一个基因型者(OR=103.987,95%CI=4.762-2270.584,P=0.003)。PNPLA3-rs2294919、IFNLR1-rs7525481和HBV-DNA基线水平之间交互作用有统计学意义,携带PNPLA3-rs2294919 TC基因型和IFNLR1-rs7525481 CT基因型的HBV-DNA高载量的患者的DNA应答不佳的风险高于HBV-DNA低载量的患者(OR=5.955,95%CI:2.102-16.871,P=0.001;OR=5.333,95%CI:1.763-16.129,P=0.003)。结论:1 HBV-DNA基线水平和HBe Ag初始状态可能是乙肝肝硬化患者应用核苷酸药物抗病毒治疗效果的独立危险因素;PNPLA3-rs2294919 TC、IFNLR1-rs7525481 CT和HBV-DNA基线水平之间有正向交互作用,交互后降低了乙肝肝硬化患者的抗病毒疗效。2 PNPLA3 rs2294919 TC和IFNLR1 rs7525481 CT可能是乙肝肝硬化患者DNA应答的危险因素,未发现IFNLR1-rs4649203与乙肝肝硬化患者抗病毒治疗的DNA应答有关,但是它与PNPLA3-rs2294919、IFNLR1-rs7525481之间的交互作用降低了乙肝肝硬化患者的抗病毒疗效。