牙龈卟啉单胞菌促凝血功能域Hgp44的表达纯化与生物学功能初步研究及减毒沙门氏菌VNP20009的脂肪组织靶向性探讨

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牙銀卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis,P.g)是一种革兰氏阴性厌氧菌,与慢性牙周病密切相关,并可以导致人类红细胞凝集。一般而言,红细胞凝集被认为和细菌黏附宿主细胞有关,但牙龈卟啉单胞菌介导的红细胞凝集有着特殊的意义,因为血红素能够显著加快牙龈卟啉单胞菌的生长速度。一系列研究表明,牙龈卟啉单胞菌红细胞凝集素位于rgpA,kgp以及hagA基因上。rgpA基因编码的是精氨酸特性蛋白酶(Arg-gingipains,Rgps),而kgp基因编码的是赖氨酸特异性蛋白酶(Lys-gingipains,Kgp),这两种蛋白酶均为分泌蛋白酶,是牙銀卟啉单胞菌主要的毒力因子,又称为牙龈素(gingipains)。它们共同特点是,均含有一个N-末端前肽区、一个蛋白酶区和一个C-末端黏附区[Hgp15(Hb勒,Hgp17,Hgp27and Hgp44]。此外,血凝素A-编码基因hagA也含有类似的黏附区。Hgp44就是rgpA和kgp共有的一段黏附素区域。进一步研究表明,Hgp44是其中的促凝血结构域。本研究中,我们克隆了截短的Hgp44基因,并将其与ELPs融合,构建融合表达质粒,在大肠杆菌中实现了可溶性表达,并通过可逆相变循环纯化到了 tHgp44-ELPs融合蛋白。通过红细胞凝集试验证明,tHgp44-ELPs融合蛋白具有促进红细胞凝集的能力。在论文的第二部分,我们研究了减毒沙门氏菌VNP20009靶向脂肪组织的能力。减毒沙门氏菌VNP20009能够特异性地靶向肿瘤组织,并在肿瘤组织的乏氧区大量繁殖,并表现出良好的抗肿瘤疗效,是细菌介导的肿瘤治疗的典型代表,目前被广泛地用作抗肿瘤载体。同时,很多研究表明过度肥胖的脂肪组织同样属于乏氧组织,能够表达多种乏氧标记物,这和肿瘤组织的乏氧区有一定相似之处。我们的研究表明VNP20009能够靶向过度肥胖的脂肪组织,且不受限于特定肥胖模型。但脂肪组织中的细菌滴度低于肿瘤组织。进一步研究表明,脂肪匀浆对沙门氏菌生长存在一定抑制作用。这说明,VNP20009靶向脂肪组织的过程中受到正负两种力量的影响,乏氧环境促进沙门氏菌靶向脂肪组织,但脂肪特殊的生化水平抑制沙门氏菌大量繁殖。这提示我们,如果想进一步提高VNP20009靶向脂肪组织的能力,需要进行一定的基因改造。
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