【摘 要】
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背景:原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是最常见的恶性肿瘤之一。经皮无水乙醇注射（percutaneous ethanol injection,PEI）是针对早期小肝癌患者的重要治疗手段。乙醇代谢酶是肝脏代谢乙醇所依赖的重要酶类,包括乙醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase,ADH）、乙醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase,A
【基金项目】
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项目名称:广西黄曲霉毒素-乙型肝炎病毒双暴露原发性肝细胞癌亚型的全外显子多态性特征筛查及其功能鉴定,项目合同编号:81560535,项目来源:国家自然科学基金,项目起止时间:2016-01至2019-12
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背景:原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是最常见的恶性肿瘤之一。经皮无水乙醇注射（percutaneous ethanol injection,PEI）是针对早期小肝癌患者的重要治疗手段。乙醇代谢酶是肝脏代谢乙醇所依赖的重要酶类,包括乙醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase,ADH）、乙醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase,ALDH）和细胞色素P450 2E1（Cytochrome P4502E1,CYP2E1）等,乙醇代谢酶基因型的差异可对PEI术后患者血清肝功能水平产生不同影响,而PEI术后的肝功能水平被证实是影响患者PEI术预后的重要因素,其他影响患者PEI预后的因素包括肿瘤是否完全消融、术后血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein,AFP）水平等。因此,推测乙醇代谢酶的基因型可能是影响PEI术后患者的长期生存的因素之一。目的:探究乙醇代谢酶基因型是否为影响HCC患者PEI术后长期生存的因素之一。材料与方法:选取2009年至2015年间在广西医科大学第一附属医院肝胆外科行PEI术的HCC病例,共48例。收集病例的相关临床数据和随访资料以及肝组织石蜡块标本,对患者的肝组织石蜡块标本进行乙醇代谢酶（ADH1B、ALDH2和CYP2E1）的基因分型检测。根据基因型检测结果将患者进行分组,对不同分组间的患者分别进行生存分析,探究乙醇代谢酶基因型对行PEI术HCC患者预后的影响。结果:1、48例肝组织石蜡块标本检测乙醇代谢酶基因型,其中ADH1B*1/*1基因型9例,ADH1B*1/*2基因型18例,ADH1B*2/*2基因型21例;ALDH2*1/*1基因型31例,ALDH2*1/*2基因型14例,ALDH2*2/*2基因型3例;CYP2E1 c1/c1基因型35例,c1/c2基因型9例,c2/c2基因型4例。2、ADH1B rs1229984基因型分组间的巴塞罗那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC）具有显著性差异（χ~2=11.119,P=0.001）,未携带ADH1B*2等位基因组的患者较携带ADH1B*2等位基因组的患者BCLC 0期占比更多。ALDH2 rs671基因型分组间的民族（χ~2=4.812,P=0.028）和乙肝表面抗原（χ~2=5.714,P=0.017）具有显著性差异,少数民族患者在未携带ALDH2*2等位基因组中占比较携带ALDH2*2等位基因组更高,未携带ALDH2*2等位基因组的患者较携带ALDH2*2等位基因组的患者的乙肝表面抗原阳性占比更高。CYP2E1*5B基因型分组间的临床因素均无显著差异。3、48例患者的PEI术后无瘤生存时间与Child-Pugh分级（Log-rank P=0.006）、肿瘤是否完全消融（Log-rank P=0.003）、术前血清AFP水平（Log-rank P<0.001）、术后血清AFP水平（Log-rank P<0.001）显著相关。肝功能Child-Pugh A级患者较Child-Pugh B级患者中位无瘤生存时间长,PEI术后肿瘤完全消融患者较肿瘤未完全消融患者中位无瘤生存时间长,PEI术前血清AFP<400ng/ml患者较术前血清AFP≥400ng/ml患者中位无瘤生存时间长,PEI术后血清AFP<400ng/ml患者较术后血清AFP≥400ng/ml患者中位无瘤生存时间长。4、经Child-Pugh分级、肿瘤是否完全消融、术前血清AFP水平、术后血清AFP水平因素校正后,ALDH2 rs671基因型与PEI术后无瘤生存时间呈显著性相关（P=0.047,HR=0.511,CI=0.263-0.990）,未携带ALDH2*2等位基因组较携带ALDH2*2等位基因组患者的PEI术后中位无瘤生存时间更长。ADH1B rs1229984基因型和CYP2E1*5B基因型与PEI术后无瘤生存时间无显著性相关。5、联合分析多种乙醇代谢酶基因型与患者PEI术预后关系,同时携带ADH1B*2和ALDH2*2等位基因与仅携带ADH1B*1和ALDH2*1等位基因组,同时携带ALDH2*2和CYP2E1 c2等位基因与仅携带ALDH2*1和CYP2E1 c1等位基因组,同时携带ADH1B*2和CYP2E1 c2等位基因与仅携带ADH1B*1和CYP2E1 c1等位基因组,同时携带ADH1B*2、ALDH2*2和CYP2E1 c2等位基因与仅携带ADH1B*1、ALDH2*1和CYP2E1 c1等位基因组患者间的PEI术预后均无显著性差异。结论:1、ALDH2 rs671基因型与行PEI术HCC患者的预后显著相关,未携带ALDH2*2等位基因较携带ALDH2*2等位基因的HCC患者PEI术预后可能更好。ADH1B rs1229984和CYP2E1*5B基因型对行PEI术HCC患者的预后无显著性影响。2、ADH1B*2和CYP2E1 c2基因对ALDH2*2基因影响HCC患者PEI术的预后可能并无明显的协同作用。
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