【摘 要】
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目的花生四烯酸（arachidonic acid,AA）瀑布反应参与脑缺血后再灌注损伤等病理过程,AA可经15-脂加氧酶（15-lipoxygenase,15-LOX）代谢生成15-羟二十碳四烯酸（15-hydroxyeicosatetraenoic acid,15-HETE）,15-LOX在脑组织中有表达,脑组织具有生成15-HETE的能力。我们前期研究已证实:在缺氧条件下颈内动脉平滑肌细胞（c
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目的花生四烯酸（arachidonic acid,AA）瀑布反应参与脑缺血后再灌注损伤等病理过程,AA可经15-脂加氧酶（15-lipoxygenase,15-LOX）代谢生成15-羟二十碳四烯酸（15-hydroxyeicosatetraenoic acid,15-HETE）,15-LOX在脑组织中有表达,脑组织具有生成15-HETE的能力。我们前期研究已证实:在缺氧条件下颈内动脉平滑肌细胞（carotid artery smooth muscle cells,CASMCs）内15-LOX表达增加;15-LOX的产物15-HETE通过抑制CASMCs电压门控性钾离子通道（voltage-gated potassium channels,Kv）的表达及功能对颈内动脉产生收缩作用。本实验应用RNA干扰技术对CASMCs 15-LOX基因进行敲除和过表达;并引入15-LOX抑制剂去甲二氢愈创木酸（nordihydroguaiaretic acid,NDGA）;观察对CASMCs 15-HETE生成量、Kv通道表达水平及功能的影响。进一步证实15-LOX通过其产物15-HETE下调Kv通道参与缺氧性脑损伤的过程,并以15-LOX为治疗靶点观察其抑制剂是否可以对缺氧平滑肌细胞Kv通道水平及功能产生影响,进而说明15-LOX抑制剂可减轻缺血性脑血管疾病血管的收缩作用,为缺血性脑血管疾病的治疗提供新思路。方法1、将20只健康Wistar大鼠全部处死,游离颈内动脉,制备成血管环,每只鼠取2个血管环,将全部血管环随机平均分为5组（n=8）:A组为对照组:将血管环放于常氧恒温浴槽中水浴2h;B组为缺氧组:将血管环放于缺氧恒温浴槽中水浴2h;C组为缺氧+NDGA（10μmol/L）组:将血管环放于加入了10μmol/L的NDGA的缺氧恒温浴槽中水浴2h;D组为缺氧+NDGA（20μmol/L）组:将血管环放于加入了20μmol/L的NDGA的缺氧恒温浴槽中水浴2h;E组为缺氧+NDGA（30μmol/L）组:将血管环放于加入了30μmol/L的NDGA的缺氧恒温浴槽中水浴2h。各组Krebs-Henseleit液（KH液）中加入15-HETE,并使其浓度从10-8 mol/L逐渐增至10-6mol/L,观察血管环收缩反应程度的变化,同时观察何种浓度的NDGA能够达到最佳抑制15-LOX的目的;2、健康Wistar大鼠,通过酶消化法分离培养CASMCs,分为5组:A组为正常细胞常氧组（对照组）:将CASMCs在常氧环境下常规培养48h;B组为正常细胞缺氧组:将CASMCs在缺氧箱内培养48h;C组为15-LOX基因过表达细胞常氧组:对CASMCs上的15-LOX进行基因过表达后放入常氧环境下培养48h;D组为15-LOX基因敲除细胞缺氧组:对CASMCs上的15-LOX进行基因敲除后放入缺氧箱内培养48h;E组为正常细胞缺氧+NDGA组:在CASMCs中加入50μmol/L的NDGA后在缺氧箱内培养48h。采用ELISA法测定各组CASMCs 15-HETE生成量;采用RT-PCR及Western-blot测定各组CASMCs Kv1.5及Kv2.1的m RNA及蛋白质表达情况;采用膜片钳测定各组CASMCs Kv1.5、Kv2.1的电流情况。结果1、缺氧时颈内动脉血管环的张力明显增加,而加入NDGA后,血管环的张力增加程度明显受到抑制,介于对照组和缺氧组之间,且抑制15-LOX的NDGA的最佳浓度为10μmol/L;2、对细胞上的15-LOX进行基因干扰及加入NDGA后,其15-HETE的生成量、Kv1.5、Kv2.1的表达情况及其钾电流情况明显异于正常细胞组:⑴与正常细胞常氧组比较,正常细胞缺氧组及15-LOX基因过表达细胞常氧组15-HETE生成量均增加,Kv1.5及Kv2.1 m RNA及蛋白质表达均下调,其钾电流均受到抑制（P﹤0.01）;⑵与正常细胞缺氧组比较,15-LOX基因敲除细胞缺氧组及正常细胞缺氧+NDGA组15-HETE生成量均减少,Kv1.5及Kv2.1 m RNA及蛋白质表达均上调,其钾电流受抑制程度均减轻（P﹤0.01）。结论15-LOX及其产物15-HETE对Kv通道表达及其功能的抑制是引起缺氧性脑损伤的重要机制;15-LOX抑制剂NDGA可减轻缺氧性脑动脉收缩;可以15-LOX及其抑制剂NDGA为靶点研究治疗缺血性脑血管疾病的新措施。
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