SYK（spleen tyrosine kinase）蛋白是一种重要的非受体酪氨酸激酶,参与多种细胞内信号转导过程,包括先天免疫反应的病原体识别过程、适应性免疫应答过程、骨代谢、血管生成等。尤其在免疫系统中,SYK能够作为核心信号分子与免疫受体结合发生磷酸化,进而激活下游信号通路。近年来,SYK基因对于炎症性疾病的调控功能越来越受到重视,特别是其在过敏反应和自身免疫疾病发生发展过程中的作用,使其成为极具前景的疾病治疗靶标。本实验室通过与复旦大学附属儿科医院合作,获得一罕见病临床样本,该临床样本具有典型的极早发型炎症性肠病以及关节炎表型。全基因组测序分析筛选出其SYK激酶结构域处（S550位）发生了一个新发现的功能获得性单个碱基的突变,极有可能是其主要致病突变基因。因此我们利用CRISPR/Cas9技术成功构建了相应点突变的小鼠模型,此点突变小鼠模型在五周龄时开始出现自发类风湿性关节炎症状。小鼠五周龄开始关节红肿、运动障碍,发病关节内免疫细胞浸润侵蚀造成骨侵蚀,与临床样本症状相似。但并未在突变小鼠中检测到与病人类似的肠炎表型,也证明了临床疾病发生发展的复杂性。值得一提的是,目前自发类风湿性关节炎的动物模型很少,从临床病人中鉴定突变构建的自发炎症模型更加缺乏,所以该疾病模型对于患者的疾病模拟和机制研究非常珍贵。此外,本文针对此自发炎症小鼠模型进行了一系列疾病治疗的初探,包括连续施用靶向SYK的小分子抑制剂R406,以及后续尝试体外基因编辑自发炎症小鼠的造血干细胞回输治疗。综上所述,本文成功构建了Syk基因S544Y点突变自发炎症小鼠模型,可作为临床疾病发生机制研究、药物效果评价以及精准基因治疗等的可靠实验动物模型。