核苷类化合物与天然核苷结构相似,能够作为天然核苷的替代物,活化为三磷酸形式后掺入到病毒基因组中,抑制病毒增殖,发挥抗病毒作用。本文从两方面入手,旨在探索具有成药潜力的核苷类化合物。1)设计合成结构新颖的化合物,通过生物学活性测试寻找出先导结构或线索用于进一步的结构优化;2)从已报道的活性化合物出发,探索不同的前药类型对其生物学作用的影响,以确定成药性更好的前药形式。结构新颖化合物的设计与合成方面,合成了两类化合物,包括6个碳环核苷和7个碱基骨架修饰核苷。体外抗病毒活性测试结果显示,2’-脱氧6’-α取代碳环核苷是一类抗HBV活性的化合物,活性最高的α羟甲基取代物2b的EC50值为0.08μM。探讨了6’-取代对碳环核苷抗HBV活性的影响,发现取代基构型与其抗病毒活性紧密相关,α构型化合物整体活性较高,而多数β构型化合物缺乏活性。取代基类型对其活性影响有限。对天然核苷碱基进行修饰,也发现部分化合物的抗病毒活性。3-脱氮嘌呤类核苷2j和2k对SARS-Co V-2表现出中等程度的抑制活性,5μM浓度下抑制率分别为为61.3%和38.8%。6-氮杂嘧啶类核苷2i具有抗流感病毒活性,5μM浓度下抑制率为92.2%。前药工作方面,以N4-羟基胞苷（NHC）为母体化合物,合成了2’,3’-碳酸酯、羟胺羟基酯类化合物3个,2’,3’-缩醛类化合物4个。大鼠体内PK实验表明,在羟胺羟基上引入酯基导致母体药物代谢成目标产物NHC的能力下降,2’,3’-缩醛结构则不能在体内代谢成NHC。以4’-F尿苷为母体化合物,合成了2个碱基修饰衍生物及7个2’,3-碳酸酯,5’-酯形式的衍生物,绝大多数结构修饰后的化合物仍能保持良好的抗流感病毒及呼吸道合胞病毒活性。选取了其中3个化合物进行大鼠体内PK实验,发现在2’,3’-碳酸酯的结构基础上,5’-酯的形式提高了化合物代谢为核苷的程度及口服生物利用度,且异丁酸酯的实验数据优于缬氨酸酯,为确定PK性质更优的化合物提供了依据。