随着表观遗传学研究的不断深入,越来越多的结果表明组蛋白修饰参与到基因转录调控、组织器官发育以及肿瘤的发生发展等过程。文献报道Setdb1在胚胎发育期调控神经干细胞向神经元的分化过程;也有报道缺失HDAC1/HDAC2的OPC向OL的分化受阻,导致小鼠的新生髓鞘缺失[27]。Setdb1和HDAC1/HDAC2都参与组蛋白的表观遗传修饰,因此我们猜测Setdb1很可能具有相似的作用,即参与OL的发育调控。全身性敲除Setdb1会导致小鼠胚胎致死,因此我们选择利用Cre/LoxP重组酶系统,通过在OPC中特异性地敲除Setdb1来研究其在OL发育中的作用。在幼体髓鞘建成的过程中,我们发现在少突前体细胞中特异性敲除Setdb1后,实验组小鼠可以正常地出生,但在出生后十天左右会表现出震颤、抽搐、痉挛等症状,并在出生后20天左右全部死亡。解剖发现实验组小鼠视神经和脊髓几乎透明化,免疫组织化学染色实验证明髓鞘缺失是由OL的大量减少导致的,同时整个少突胶质细胞系数目明显减少,星形胶质细胞的数目增多,但少突前体细胞本身的存活和增殖并没有受到影响,神经元的发育也没有受到明显影响,这表明OPC分化形成OL的过程发生了障碍。在成体髓鞘损伤后再生的过程中,我们发现在少突细胞系中特异性敲除Setdb1并不引起已经建成的髓鞘的缺失,但实验组小鼠损伤区域的新生髓鞘减少,髓鞘厚度变薄,损伤区域新生的OL也同样减少,这表明在实验组小鼠髓鞘损伤区域,OPC向OL的分化过程受阻,进而引起髓鞘再生的阻滞。我们的实验证明了组蛋白甲基转移酶Setdb1是髓鞘建成过程和髓鞘损伤后的再生过程所必须的,在OL的发育中具有不可替代的作用,为后续的实验奠定了坚实的基础。