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第一部分:8月龄APP/PS1转基因AD小鼠模型的多模态影像评估研究背景:阿尔兹海默病(AD)是当今社会中老年人痴呆症状的最主要原因,危害极其严重,一旦得病,将给家庭和社会带来沉重负担。AD的转基因动物模型可以模拟AD患者的病理和行为变化,通常被用于检测新疗法的试验对象。有效的生物标志物,特别是非侵入性的,对于AD的诊断或治疗结果的评估是迫切需要的。然而,当前很少有研究通过非侵入性方法系统地检测AD动物模型中的病理变化。本研究拟通过多种影像技术评估8月龄的APP/PS1小鼠模型,为使用多模态影像监测神经干细胞移植AD提供依据。方法:本研究采用7.0T磁共振(MRI)和PET-CT两种设备检测了 8月龄的APP/PS1转基因小鼠模型和同龄野生型小鼠。检测前,先采用Morris水迷宫实验对所有小鼠进行学习记忆能力测试。磁共振波谱(MRS)、弥散张量成像(DTI)和动脉自旋标记(ASL)通过7.0T的MRI扫描获得,[18F]FDG PET扫描则被用于评估局部脑区葡萄糖代谢情况。MRI和PET扫描之后,对转基因型和野生型小鼠行免疫组化染色,酶联免疫吸附试验(ELISA)和电镜超微结构分析。结果:水迷宫实验结果显示,相对于同龄野生型小鼠,8月龄APP/PS1小鼠已经出现了显著的认知记忆障碍。PET结果显示葡萄糖摄取量在APP/PS1小鼠的海马和丘脑部位是显著降低的(P<0.05),在皮层和杏仁核部位却是显著升高的(P<0.01),相关性分析示葡萄糖摄取是与可溶性淀粉样肽浓度成负相关(P<0.05)。在MRI,ASL显示APP/PS1小鼠左侧海马、左侧丘脑和右侧皮层的脑血流(CBF)较野生对照组小鼠显著降低(P<0.05);MRS结果显示APP/PS1小鼠海马部位NAA/Cr,Glu/Cr和mI/Cr有显著改变,而在其皮层,只有NAA/Cr和mI/Cr有显著差异;DTI成像结果显示APP/PS1小鼠和野生型小鼠的脑白质纤维差异不明显。结论:我们的结果初步表明MRS,ASL或[18F]FDG PET可以作为8月龄APP/PS1小鼠的一种活体内成像评价方法。第二部分:多模态影像技术监测神经干细胞移植治疗阿尔兹海默病的实验研究研究背景:阿尔兹海默病(AD)是中老年人痴呆最主要原因,严重影响患者生活质量,至今无有效治疗方法。近年来神经干细胞(NSCs)技术快速发展,为根治AD带来新的希望,但是针对NSCs移植治疗AD尚缺乏有效的评估手段。本论文第一部分研究发现:MRS、ASL、[18F]FDG PET等影像技术可以作为8月龄APP/PS1小鼠的一种活体内成像评价方法,为监测NSCs治疗AD小鼠提供了可能。方法:本研究采用8月龄APP/PS1转基因AD小鼠为研究对象,将鼠源性NSCs移植入双侧海马CA1区。在NSCs移植后多时间点(1月、1.5月及2.5月),对AD小鼠使用多模态影像技术(含DTI、ASL、MRS及PET序列)检测,并与PBS治疗的AD小鼠及正常对照小鼠比较,阐明NSCs移植后多模态影像改变特点。同时,我们评估NSCs在AD小鼠脑内存活情况,探讨NSCs可能的作用机制以及AD小鼠脑的病理改变特点。结果:NSCs移植后2.5月,仍可见NSCs在AD小鼠的海马、内囊及邻近皮层存活,AD小鼠的学习记忆能力得到明显改善。病理检测结果发现,NSC组脑内M2型小胶质细胞活性增强,抗炎因子增加,促炎因子减少,淀粉样肽降解增加,且脑内神经营养因子水平增多。ASL、MRS和PET结果示NSCs移植后1月时脑血流灌注和脑细胞代谢增加明显(P<0.05);而DTI结果显示,NSCs移植后2.5月时脑FA值明显增加(P<0.05)。超微结构观察显示,移植NSCs后AD小鼠脑内神经元、突触、线粒体、髓鞘及血管等恢复良好的结构状态。结论:移植的NSCs能在AD小鼠脑内存活,并通过调节小胶质细胞活性,分泌神经营养因子,降低脑淀粉样蛋白含量等方式改善AD小鼠脑内代谢、血流和白质,从而恢复AD小鼠的学习和记忆能力。多模态影像结果提示AD小鼠脑血流和脑代谢在NSCs移植后早期改善较明显,而白质纤维的恢复较慢。本研究将为使用多模态影像监测NSCs治疗AD提供理论支持,也可望为多模态影像评估AD的临床治疗提供理论依据。