【摘 要】
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性发育异常疾病（DSD）是性别决定和性别分化异常的一组罕见病,主要表现为染色体性别、性腺性别和外生殖器性别之间不一致,46,XY DSD是这类疾病中病因最为错综复杂的一类。本研究收集70例46,XY DSD的患者,临床主要表现为小阴茎、不同程度尿道下裂和隐睾等。对患者80个致病基因进行靶向二代测序和Sanger测序验证,并对10例NR5A1杂合突变患者进行临床分析和突变位点的功能研究。在70例患者
【基金项目】
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国家自然基金面上项目（81570753）
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性发育异常疾病（DSD）是性别决定和性别分化异常的一组罕见病,主要表现为染色体性别、性腺性别和外生殖器性别之间不一致,46,XY DSD是这类疾病中病因最为错综复杂的一类。本研究收集70例46,XY DSD的患者,临床主要表现为小阴茎、不同程度尿道下裂和隐睾等。对患者80个致病基因进行靶向二代测序和Sanger测序验证,并对10例NR5A1杂合突变患者进行临床分析和突变位点的功能研究。在70例患者中,52例患者共检测到113个突变,主要分布在40个基因;包括86个新发突变和27个已报道的突变;其中37个突变发生在19个潜在致病基因中（未在46,XY DSD患者中报道过）。本研究对46,XY DSD的诊断率可达42.86%（30/70）,有47.14%（33/70）的患者发现多个基因存在突变。对NR5A1突变的功能研究发现,10种NR5A1基因突变导致对靶基因的转录激活能力下降,p.E148fs X295和p.C283*使蛋白几乎不表达;共聚焦显微镜观察p.T29K和p.N44del存在核内点状荧光的聚集,提示染色质激活异常。靶向二代测序技术提供了一种有效诊断46,XY DSD的方法。同时,本研究首次揭示了中国人46,XY DSD患者的遗传规律的复杂性,扩大了该疾病的候选基因谱;并提出不典型46,XY DSD存在一种潜在的双基因（多基因）遗传模式。这种分子诊断的明确,对患者长期治疗方案的选择、性别决定和遗传咨询都将有重要的指导作用。
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