【摘 要】
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研究背景:B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种来源于B细胞祖细胞的克隆性造血干细胞肿瘤,主要发生于儿童和青少年,是该人群恶性肿瘤死亡的主要原因之一。传统的细胞毒素类抗肿瘤药物在杀伤肿瘤细胞的同时,也会损伤正常细胞而产生细胞毒性。新型的CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法虽然对B-ALL具有较好的治疗效果,但因存在细胞因子释放综合征、神经毒性等毒副作用而被限制了应用。因此,进一步探索治疗B-
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研究背景:B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种来源于B细胞祖细胞的克隆性造血干细胞肿瘤,主要发生于儿童和青少年,是该人群恶性肿瘤死亡的主要原因之一。传统的细胞毒素类抗肿瘤药物在杀伤肿瘤细胞的同时,也会损伤正常细胞而产生细胞毒性。新型的CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法虽然对B-ALL具有较好的治疗效果,但因存在细胞因子释放综合征、神经毒性等毒副作用而被限制了应用。因此,进一步探索治疗B-ALL的有效治疗方法包括发现更有效的分子靶点和载体等成为目前B-ALL研究的重要科学问题。研究目的:CD19在B-ALL细胞中特异性高表达,广泛应用于B-ALL的免疫治疗。本研究制备CD19介孔二氧化钛（Mesoporous titanium dioxide nanoparticles,MTNs）药物递送系统（CD19-PEG-MTN/DOX）,通过检测其对B-ALL细胞的特异性识别、摄取,细胞毒性及作用机制,为B-ALL治疗提供新的思路。研究方法与结果:本研究设计合成了负载模式药物阿霉素（doxorubicin,DOX）的CD19单克隆抗体偶联的介孔二氧化钛药物递送系统（CD19-PEG-MTN/DOX）。首先,利用透射电镜、扫描电镜、马尔文粒度仪、红外光谱和能谱对CD19-PEG-MTN/DOX纳米粒的形貌、粒径、基团和特征元素进行了表征。CD19-PEG-MTN/DOX纳米粒呈规则圆球状介孔结构,粒径为200nm。进一步,利用流式细胞仪和激光共聚焦显微镜对CD19-PEG-MTN/DOX纳米粒的靶向性和效果进行评估。CD19-PEG-MTN/DOX纳米粒特异性识别并结合CD19+B-ALL细胞系KOPN 8和NALM-6细胞并诱导其凋亡,而对CD19-AML细胞系U937细胞没有明显效果。最后,利用蛋白质免疫印迹技术检测了凋亡通路相关蛋白的表达水平,CD19-PEG-MTN/DOX纳米粒处理后,显著上调KOPN 8和NALM-6细胞中的促凋亡蛋白Bax和Caspase-3表达水平,而显著下调抗凋亡蛋白Bcl2,MCL-1,HSP 70和BAG 3的表达水平。结论:本研究制备了一种CD19偶联负载DOX的介孔二氧化钛纳米药物递送系统。该纳米药物递送系统具有特异性强、生物相容性良好、载药量大、对正常细胞毒性低等优势,为抗B-ALL药开发提供参考。
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