【摘 要】
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TRPV1通道是一种非选择性的阳离子通道,在感觉神经元以及非感觉神经元细胞中广泛表达。作为多觉伤害性感受器,TRPV1通道可以响应多种物理以及化学刺激从而参与机体稳态的维持。而痛觉的感知是TRPV1的研究热点,机体在组织损伤,炎症以及癌症等疾病发生时常伴有炎性痛敏,机械痛敏以及热痛敏等,这些常与TRPV1通道的功能异常相关。因此,对于TRPV1的功能探究具有重要的生理病理意义。而对于TRPV1功能
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TRPV1通道是一种非选择性的阳离子通道,在感觉神经元以及非感觉神经元细胞中广泛表达。作为多觉伤害性感受器,TRPV1通道可以响应多种物理以及化学刺激从而参与机体稳态的维持。而痛觉的感知是TRPV1的研究热点,机体在组织损伤,炎症以及癌症等疾病发生时常伴有炎性痛敏,机械痛敏以及热痛敏等,这些常与TRPV1通道的功能异常相关。因此,对于TRPV1的功能探究具有重要的生理病理意义。而对于TRPV1功能的调控除了使用激动剂或抑制剂等化学试剂直接去调控通道的门控之外,研究发现多种配体蛋白通过与TRPV1通道互作也可以调控通道的功能,如与其他的TRP通道成员形成异源多聚体;与蛋白激酶、磷酸酶等互作引起的翻译后修饰以及与特定蛋白分子形成信号复合体从而调控通道的表达和功能等。鉴于信号复合体是一种生理条件下存在的蛋白互作的状态,因此对于TRPV1通道的调控更具有生理意义。为了发掘新的与TRPV1通道形成信号复合体的蛋白分子,首先进行了酵母双杂交实验对小鼠背根神经节制备的酵母双杂交c DNA文库进行筛选以期获得新的与TRPV1通道互作的蛋白分子。经过多重营养缺陷筛选和初步的生物信息学分析,共发现了18个潜在的与TRPV1通道的N端存在互作的候选文库蛋白,其中的一个文库蛋白为电压门控的钾离子通道的辅助亚基Kvβ1。由于对Kvβ1亚基的研究主要集中在探究其对钾离子通道的功能的调控作用上,而关于该亚基对其他离子通道的调控研究甚少,并且酵母双杂交筛选结果显示Kvβ1亚基与TRPV1通道有很强的相互作用,因此本论文通过分子生物学、生物化学以及电生理膜片钳实验探究Kvβ1亚基对TRPV1通道的功能调控作用,得到如下结果:（1）通过酵母回转、GST pull-down以及免疫共沉淀实验发现Kvβ1亚基与TRPV1通道在外源过表达的HEK 293T细胞中以及内源表达的DRG神经元中均有相互作用。（2）Kvβ1亚基的表达可以显著提高TRPV1通道的电流密度,而不影响TRPV1通道对电压、辣椒素以及酸性p H的敏感性,并且该亚基还上调了TRPV1通道的温度激活阈值。（3）外源过表达的Kvβ1亚基可以显著提高TRPV1通道在细胞膜上的表达量,而不改变通道蛋白的总表达量。（4）Kvβ1亚基通过分别与TRPV1通道的N端的两个结构域互作从而发挥对TRPV1通道功能的双重调控作用。Kvβ1亚基通过与TRPV1通道的膜远端结构域互作上调了通道的膜上表达量,而与膜近端结构域的互作则使得TRPV1通道的温度激活阈值上调了3℃。综上,本论文发掘了一个新的与TRPV1通道形成信号复合体的蛋白分子Kvβ1亚基,并且揭示了该亚基对TRPV1通道的功能调控的具体机制。此外,我们还发现Kvβ1亚基与TRPV2、TRPA1等其他的TRP通道也存在相互作用。这一结果为后续探究Kvβ对感觉神经元中其他TRP通道的调控提供了很好的借鉴作用。
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