骨质疏松症是常见的老年病之一，是严重危害老年人健康、致残的重要原因。其发病率已跃居世界常见多发病的第7位。治疗方法包括药物疗法、营养疗法、运动疗法、物理疗法及手术疗法等，其中以药物疗法为主要手段。双膦酸盐是防治骨质疏松症的有效药物，是目前治疗骨质疏松症药物研究和开发的热点。迄今已开发出十几种，其中上市有6种。部分化合物依活性由弱到强顺序如下：依替膦酸二钠(Etidronate)、氯屈膦酸二钠(Clodronate)、帕米膦酸二钠(Pamidronate)、阿仑膦酸钠(Alendronate)、因卡膦酸二钠(Incardronate)和埃本膦酸钠。其药效比为1：10：100：1000：5000：10000。埃本磷酸钠是目前开发中最有效的双膦酸盐。本论文对亚甲基二膦酸、帕米膦酸二钠、阿仑瞵酸钠和埃本膦酸钠等双膦酸盐的合成工艺及结构进行了研究。 双膦酸盐是以P-C-P键为结构特征，其合成方法合成方法根据1位碳原子上有无羟基可大致分为二种类型。1：无羟基化合物一般先合成亚甲基双膦酸酯，再在碳上引入基团，也可由原甲酸酯与膦酯化试剂和所要引入的基团直接合成。2：有羟基的化合物大多由羧酸衍生物与膦酰化试剂(亚瞵酸酯，膦酰氯，三／五氯化磷等)直接缩合后水解、成盐而得。亚甲基二膦酸(MDP)的合成是第一种类型。亚甲基二瞵酸的合成是阿尔布佐夫(Arbuzov，A.E)反应的推广应用，以MDP作为前体原料可合成氯屈膦酸二钠等双膦酸盐。采用我们如下改进工艺，合成产物为白色晶体，结构确证，理化数据符合药典标准，可直接作为药用原料。路线如下： 卜fi3 Y“3“一＼ L“““＼““3’2‘2 卜L上7＋h＊＊N－W卜山乙＊3——＊n2 toll3““3“‘L”““＼““3／ZJ 2 23 0 且匡 HO—P—OH l — —CH。 一Y“2 HO—P—OH 11 0 1（MDP） 帕米磷酸二钠、阿仑磷酸钠和埃本瞬酸钠则采用了第二种类 型的合成方法。本文对帕米磷酸二钠、阿仑膀酸钠这两种化合物 的现行合成工艺路线进行了改进：或提高了收率，或简化了工艺， 便于工业化生产。关于Ibandronate的合成，国内外至今未有报 道。我们自行设计了至今仍未有文献报导的埃本膀酸钠的合成工 艺路线。成功地开发出了埃本磷酸钠，并己申请了国家专利。路 线如下：－＃ 1 CH。（CH，）。NH，＋HCO，CHo一 CH，（CHo）。NHCOH二二二二上炒 2 CH，（CH，）。。 CH、（CH、）。NHCH、＋CH、＝CHCO、CH，－－ ＞NCH，CH，CO，CH。 、1。3＼、“2，4‘’“““3““2“‘““”2““3 CH—“’一‘一‘一‘一‘ ““3 3－4 CH、（CH、）。 。113＼““2／4＼ — —＞NCH、CH、C00H＋H、PO、＋ PCI、—— 一C＊／‘’““2＊‘2““”““3‘“3‘““3 5 00CH／CHJ 4 HO－POH CH／CN＼＼。＊O－；回ON ＼NCUCHAn。－n．．iNCH，CH，－C＊OH·H、0 CH／门““’““’－“””一CH／““T 3 unon。‘HO、PONa lU一卜一OH 11u L一u1，。 60 1（Ibandronate） 本文对所合成产物的分子结构进行了元素分析、红外光谱、核磁共振或质谱等分析确证，并进行了解析。结果表明：采用本文提出的工艺合成产物的结构正确、理化数据与文献相符，从而为该类药物中试设计乃至工业化生产提供了实验依据。