随着疾病谱系的改变、老龄化社会的到来以及化学药物诸多弊端的涌现,全世界对包括中医药在内的传统医学开始进行重新评价和重新认识,鉴于中药的应用范围也随之越来越广,中药的安全问题也逐年增多,安全性已经成为制约中药发展的瓶颈之一。1研究背景人们对于补益中药安全的警惕性较弱,而且诸多错误的用药观念直接导致了补益中药及相应成方制剂的滥用现象较一般中药更为普遍。因此,针对补益中药进行安全性及影响因素的分析研究更具有现实意义。但在目前检索到的文献中,尚无针对补益中药安全性影响因素进行的专项研究,而针对中药安全性影响因素的研究方法主要有文献计量学、统计分析、数据挖掘方法,其中文献计量学、统计分析的结果多是作者的主观分析,缺少深入、科学的探讨,缺乏客观依据与说服力,甚至有人云亦云之嫌。数据挖掘方法在中药安全性领域的研究尚处于起步阶段,在检索到的文献中,仅有一人做过此类研究,即运用数据挖掘的决策树方法对注射剂不良反应文献案例中的患者性别、年龄因素进行了深入研究,结果不甚理想,但通过对决策树模型图的分析并结合关联算法结果,已经能看到传统方法不易发现的一些数据特征。由此可见数据挖掘方法可以用于进行中药安全性影响因素研究。2研究目标本研究希望在梳理期刊病例报告类文献中补益中药不良反应情况的基础上,分析影响安全性的因素,运用数据挖掘的关联规则分析方法探索影响因素之间的关联关系,探讨关联分析方法评价中药安全性的可行性。3研究内容①梳理1949年-2006年发生不良反应的补益中药种类,并与相关书籍进行对比分析;②分析补益中药不良反应文献的年代变化趋势;③提取、总结期刊文献中涉及的安全性影响因素;④运用数据挖掘中关联分析的方法对影响因素进行关联分析。4研究步骤本研究以“广义不良反应”定义安全性的概念,以中医药期刊中个案病例报告类文献为研究对象,运用文献计量学和数据挖掘的关联规则分析方法进行研究,研究步骤为文献收集、数据库建立、数据分析三部分。4.1文献收集通过补益中药确定、题录检索、全文下载与查找、全文筛选四个步骤,对涉及补益中药不良反应的个案病例报告类期刊文献进行收集。以七本中药类教材中分类为补益药,《药典》2005版与《中药大辞典》中有补益功效描述的药物为选取依据,初选101味药物,再参考《中医药主题词表》进行药名标准化,确定最终“补益中药”范围。选用中国中医药期刊文献数据库、CBM、CMCC三个数据库,检索1949-2006年的相关期刊文献,检索策略为:以“药名”进行主题词与关键词做一次检索,用“不良反应、毒性、副作用、安全”进行主题词与关键词的二次检索,然后排除与本研究无关的题录,并将三个数据库的检索结果进行查重与汇总,最终得到约1750条相关数据。依据筛选出的题录,在CNKI、CNKI过刊、万方、维普四个数据库中进行全文下载,对于下载不到的全文,在中国中医科学院图书馆、军事医学科学院图书馆进行纸质期刊查找,最终找到全文1713篇。依据本文制订的纳入和排除标准,选取不良反应个案病例报告类文献(即文献中有具体病例描述者),其中涉及的成方制剂需满足以下条件之一:补益中药在成方制剂中所占比例达到75%或以上(不考虑药物剂量),且不能含有《中华人民共和国有毒中药大辞典》中收录的有毒药物;如无法查出成方制剂的组成,则该成方制剂2/3或以上的功效描述为补益功效。最终共筛选出615篇文献作为本课题的研究对象。4.2数据库建立共分为数据筛选、建立E-R图、数据表设计、窗体建立、文献录入、数据表形成六部分。文献是本文的研究对象,必需准确、全面地提取其内容中的不良反应因素,为保障提取因素的全面性、准确性,本文参照《中药及其制剂不良反应大典》、《药品不良反应报告和监测管理办法》附件“药品不良反应/事件报告表”中所涉及的要素,进行了数据筛选,并制定了具体的数据项和数据结构。以实体-关系图的形式展示数据结构,展现文章外部特征的6个属性(数据项)和从内容中提取出的不良反应影响因素的24个属性(数据项)。由于Access数据库界面友好,易于操作,查询方便,故选用Access数据库建立“补益中药不良反应个案报告数据库”,依据拟定的数据项,分别建立基本情况表和不良反应影响因素表,两个表之间依靠“篇名”相关联。利用Access数据库的窗体设计视图分别设计基本情况表和不良反应影响因素表的两个窗体,以方便录入。参照相关标准,制订详细的录入说明,对每个字段进行严格的定义,以保证提取信息的一致性与可靠性,并以文章截图与不良反应影响因素表的相应窗体截图为例,说明录入过程。以截图的形式展现最终形成的“补益中药不良反应个案报告数据库”的两个数据表。4.3数据分析数据分析共分为四部分,分别是“补益中药不良反应个案报告数据库”药物收录情况及对比分析、文献量年代变化分析、全部药物的单因素统计、全部药物的影响因素关联分析。4.3.1“补益中药不良反应个案报告数据库”药物收录情况及对比分析本数据库最终收录的单味药共计44种,成方制剂共计46种,并对篇数大于3的单味药和成方制剂进行统计与排序。本数据库较《中药及其制剂不良反应大典》、《中药不良反应概论》少收录单味药1味:雪莲花,成方制剂3种:金匮肾气丸、六味地黄丸、雪莲注射液;而《大典》、《概论》与本数据库相比少收录单味药10味、成方制剂29种。相对《大典》与《概论》来说,“新知识”发现为:麦冬、当归、续断、鹿角胶、北沙参、紫河车、龟甲、明党参、葫芦巴、红景天均有单味药物的不良反应发生;29种成方制剂均有不良反应发生。对“新发现”单味药与成方制剂涉及的药物进行分析:用“均未涉及的补益中药”与《常用中药学》、《常用中药名与别名手册》对比,发现除炙黄芪、龟甲胶外,其余12种均属于“均未涉及的补益中药”,由此可见,没有不良反应记载的某些药物可能与该药的使用频率较低有一定关系。所以不能绝对认为“均未涉及的补益中药”是安全的补益药。4.3.2文献量年代变化分析按照全部药物、单味药、成方制剂三部分对文献量年代变化进行统计与分析,发现药物不良反应报告随年代的变化状况,并尝试预测其未来的发展趋势。通过对统计数据的分析,在一定程度上可以看出:建国后到八十年代以前,人们可能不太重视补益中药的不良反应。近二十年补益中药不良反应病例报告类文献数呈大幅度上升趋势,这种趋势是值得思考和警觉的。选取篇数大于10的7种单味药进行文献量年代统计,根据统计图表的明显差异,将其分为人参单味药、蜂蜜、余5种分别进行分析,发现进入二十一世纪后,这7种单味药相关文献量在总体上呈现出下降趋势,但由于文献总量较少,以及年代区间的不均衡,尚无法得出明确的结论。选取篇数大于10的4种成方制剂(均为注射剂)进行文献量年代统计,除强力宁注射液,其余3种进入二十一世纪后的增长势头令人瞠目。由此可见,对于补益中药成方制剂,尤其是重新对刺五加注射剂、参麦注射液、黄芪注射液进行安全性评估迫在眉睫。并从出现年代、增长幅度、曲线变化、趋势预测四个方面对单味药与成方制剂进行了对比。4.3.3全部药物的单因素统计首先确定需要统计的单因素有哪些,怎样统计,制定单因素统计标准表,并以统计图的方式展现其中有意义的“阳性”影响因素。最后分为比例较高的单因素与比例较低的单因素两方面进行分析。研究发现“滥用”与“过量”所占比例很高,说明“滥用”与“过量”是补益中药出现安全性问题的主要原因。从而也突显出目前“不良反应”产生原因与WHO对“不良反应”的定义之间的矛盾。“辩证”、“炮制”、“煎煮”这些具有中医特色的因素在文献中的提及率很低,无法进行单因素分析,这也是本课题遇到的限制因素之一。4.3.4全部药物的影响因素关联分析为找出因素之间的可能的关联关系,本文运用北方交通大学周雪忠教授等开发的WEKA软件,尝试对影响补益中药安全性的因素进行关联规则分析。为保证挖掘数据的一致性与准确性,对数据进行了预处理,制定了数据的提取方法。分析结果时,由于强干扰项的存在将有碍于结果分析,故制定了强干扰项排除原则,最终得到“过敏体质==＞注射剂”、“肝病==＞注射剂”、“心脏病==＞注射剂”、“合并用药==＞注射剂”四组较有意义的关联结果,并对结果进行解释如下:“过敏体质==＞注射剂”的置信度为100%,意思是发生安全问题的患者中过敏体质出现的同时100%出现注射剂,可见,过敏体质患者使用注射剂较容易发生安全问题。“肝病==＞注射剂”的置信度为100%,意思是发生安全问题的患者中有肝病病理状态出现的同时100%出现注射剂,可见,有肝病病理状态的患者使用注射剂较容易发生安全问题。“心脏病==＞注射剂”的置信度为98%,意思是发生安全问题的患者中有心脏病病理状态出现的同时98%出现注射剂,由此可见,有心脏病病理状态的患者使用注射剂较容易发生安全问题。“合并用药==＞注射剂”的置信度为98%,是指发生安全问题的患者中出现合并用药的同时出现注射剂的比例是98%。可见,合并用药在注射剂中应用较为广泛;使用注射剂时若合并用药则较容易发生安全问题。对上述四组关联结果,结合已知知识进行对比,如下:“过敏体质==＞注射剂”,与已知知识对比:过敏体质的人较正常人更容易发生不良反应,且较小剂量就会产生较强的药理作用;而注射剂由于制备工艺问题,成分复杂,且含有大分子物质,直接进入血液循环,吸收快,对过敏体质的人来说较其他剂型更易发生不良反应。“肝病==＞注射剂”,与已知知识对比:患有肝病的患者,其肝脏功能下降,对药物代谢、排泄能力减弱,易造成不良反应发生;而注射剂直接进入血液循环,吸收快,肝脏难以迅速代谢,因此较其他剂型更易发生不良反应。“心脏病==＞注射剂”,与已知知识对比:心脏病患者,其心脏功能下降,对血容量的急剧变化的调节能力较正常人弱;而注射剂直接进入血液循环,能在短时间内导致血容量的增加,心脏难以承受负荷就容易造成不良反应发生。“合并用药==＞注射剂”,与已知知识对比:中药注射剂含有多种化学成分,合并用药后,药物间更容易引起相应的化学反应,导致药品的澄明度、pH值、含量发生变化,从而易导致不良反应发生。上述对比结果验证了关联结果的合理性,从一定程度上验证了关联规则挖掘方法应用于研究中药安全性影响因素的可行性。5结论5.1“新知识”的发现通过对1949年-2006年间补益中药不良反应涉及的单味药与成方制剂的梳理总结,并与不良反应专著《中药及其制剂不良反应大典》、《中药不良反应概论》进行对比分析,发现未记载不良反应的单味药10种、成方制剂29种。10种单味药为麦冬、当归、续断、鹿角胶、北沙参、紫河车、龟甲、明党参、葫芦巴、红景天;29种成方制剂为甘利欣注射液、首乌片、参芪扶正注射液、甘草锌、复方甘草甜素注射液、冬虫夏草胶囊、制斑素、贞芪扶正冲剂、枣仁安神胶囊、益血生胶囊、养血安神片、洋参冲剂、雪山红景天口服液、心通口服液、心肝宝胶囊、生发丸、人参蜂王浆、女金胶囊、康尔心、桂圆补膏、甘草酸单胺注射液、复方甘草甜素片、复方甘草酸苷片、复方阿胶口服液、儿康宁、当归寄生针剂、参芪五味子片、补骨脂注射液、阿胶钙。5.2不良反应文献的变化趋势通过对补益药单味药和成方制剂不良反应病例报告文献量年代变化的分析,尽管单味药的变化难以预测,但成方制剂中注射剂的强劲势头已经给我们敲响警钟:在未来的几年内对补益中药注射剂安全性的重新评价迫在眉睫。5.3对补益中药“不良反应”含义的重新认识基于目前“不良反应”产生原因与WHO对“不良反应”的定义之间的矛盾,有必要对补益中药不良反应的含义进行重新认识。5.4必须增强正确用药的意识由于“药物滥用”现象的较普遍存在,人们安全用药意识有待于进一步提高,尤其是对于补益中药。5.5关联分析方法的可行性在关联规则挖掘结果中出现的有意义的结果尽管不多,但将其与相应的已知知识进行比对可以发现,挖掘结果具有其合理性,如“过敏体质==＞注射剂”和“肝病==＞注射剂”的置信度都高达100%,说明过敏体质患者和肝病患者使用注射剂较容易发生安全问题。通过与已知知识的对比,验证了关联结果的合理性,从而验证了用关联规则挖掘方法进行药物安全性影响因素的研究具有一定的可行性。