全球肥胖症的增加己成为当今社会的公共健康危机。过多的体脂会增加许多慢性疾病的风险,如2型糖尿病,心血管疾病,肝病和其他代谢综合征。由于体重增加通常是由长期的能量摄入不平衡引起的。当能量摄入超过能量消耗时,机体以三酰甘油的形式将多余的卡路里储存在脂肪组织中,引起超重和肥胖的发生。由于营养过剩引起的超重和肥胖人数已达到17亿的历史最高水平。因此,迫切需要减少肥胖的可行策略,增加能量消耗的非手术疗法可能是克服肥胖的有效方法。最近,脂肪组织因为其在正常生理活动和疾病病理发展中能够发挥重要作用而被广泛的研究。脂肪组织中白色脂肪细胞的主要功能是将多余的能量储存为甘油三酯,而褐色和米白色脂肪细胞专门用于氧化化学能产生热量,这被认为是对低温和肥胖的天然防御。据报道,皮下脂肪组织(SAT)中较小的米白色脂肪细胞的激活可以保护小鼠和人免受饮食诱导的肥胖和相关的代谢并发症,例如胰岛素抵抗。因此,在皮下脂肪组织中激活米白色脂肪细胞可以为改善治疗策略开辟道路,以帮助对抗代谢紊乱。尽管β-肾上腺素能受体激动剂和其他激素样刺激物能够诱导皮下脂肪组织“褐色化”,但生理性寒冷应激仍然是激活多房室米白色脂肪细胞的最常见的方法。具有锌指结构域的PRDM16是一种关键的转录因子,它有力地调节皮下脂肪组织中米白色脂肪细胞的分化和产热基因程序,Prdm16过表达显着促进皮下脂肪组织中的米白色脂肪细胞发育,保护小鼠免于饮食诱导的代谢疾病。相比之下,Prdm16的下调导致皮下脂肪组织中米白色脂肪细胞功能的严重丧失,导致肥胖的加重和肝脏脂肪变性。因此,鉴定转录或转录后调节Prdm 16的信号分子可为临床应用提供新的靶标。微小RNA(miRNAs)是小的非编码RNA分子,其通过靶向成熟mRNA的3’非翻译区(UTR)负调节基因表达,已经发现几种miRNAs在经典褐色和米白色细胞脂肪生成中起重要作用。根据我们之前的研究,鉴定了miR-149-3p通过靶向其3’-UTR的保守位点负向调节PRDM16表达,在慢性高脂喂养小鼠的皮下脂肪组织中显着上调。在这里,我们发现高脂喂养导致皮下脂肪组织生热基因的表达急剧下降并获得内脏脂肪的部分有害特征。我们的研究结果表明,长期高脂喂养导致小鼠皮下脂肪组织获得了内脏脂肪的部分关键特性,包括脂肪生成和平均细胞体积增加,以及白色脂肪选择性和内脏特征基因显着升高。通过免疫印迹检测,我们发现在高脂喂养小鼠的皮下脂肪组织中PRDM16蛋白水平急剧下降,表明下调的PRDM16可能是皮下脂肪组织失去其有益作用的原因。我们已经证明Prdm16是miR-149-3p的直接靶标。通过使用慢病毒载体将Anti-miR-149-3p直接导入皮下腹股沟库,我们在分子标志物水平和功能水平证明,高脂喂养小鼠皮下脂肪组织中miR-149-3p的抑制导致PRDM 16蛋白水平升高,皮下脂肪组织产热和全身能量消耗显着增加,但其食物摄入和身体活动没有太大的改变。更重要的是,miR-149-3p的下调使高脂喂养的小鼠葡萄糖耐量和胰岛素敏感性改善,同时减少其皮下脂肪组织中巨噬细胞的浸润和肝脏脂肪变性。总之,miR-149-3p的下调有效地诱导产热,同时抑制皮下脂肪组织中肥胖诱导的“内脏化”,从而改善肥胖小鼠的能量消耗和肝脏脂肪变性。我们首次提供了 Prdm16在肥胖背景中抗肥胖和抗糖尿病作用的直接证据。我们的研究还揭示了 miR-149-3p和Prdm16依赖的能量消耗在调节高脂诱导的肥胖中的重要机制,表明皮下脂肪组织中miR-149-3p可以作为防治饮食诱导的肥胖和代谢功能障碍的治疗靶点。