阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，它的病理特征是老年斑与神经纤维缠结，这些病理特征都会破坏神经突触的功能，导致神经元的死亡以及脑萎缩。阿尔茨海默病临床特征是从偶发记忆问题进展到认知功能障碍的缓慢而广泛地下降过程。阿尔茨海默病和认知障碍作为长期的慢性病，患者生活不能自理，需要专人护理，给家庭带来了极大的经济与精神负担。然而由于阿尔茨海默病的复杂性，现有的临床、生物化学和神经影像方法都不能灵敏、特异性地去进行评价和诊断。同时，阿尔茨海默病涉及多个因素和环节，其发病机制目前尚无确切定论。因此，阿尔茨海默病是神经病学领域最需要医疗研究的疾病。家族性阿尔茨海默病，是由突变基因编码的β淀粉样蛋白前体蛋白（APP）和早老素1和2（PS1和PS2）引起的一种常染色体显性遗传疾病，会导致淀粉样蛋白β（Aβ）在脑中堆积。APP/PS1小鼠过表达人类的APP和 PS1突变基因，它被广泛作为研究阿尔茨海默病的动物模型。核磁共振波谱法是一种最常见的代谢组学分析方法，它的优点在于样品制备简单、分析快速、非破坏性以及高重现性。代谢组学作为一种相对较新的组学技术,能够全面地分析生物样品中的代谢物，并分析代谢调控通路在特定的条件下的变化，如疾病发生或药物干预。近年来，它在脑代谢研究领域也发挥了巨大的潜力。　　在本研究中，我们对1月龄、5月龄和10月龄的阿尔兹海默病转基因小鼠（APP/PS1）和野生型小鼠（WT）分别进行Morris水迷宫实验，用于考察APP/PS1小鼠学习记忆能力的变化。我们发现，10月龄时，与同年龄的WT小鼠相比， APP/PS1小鼠在前四天的训练期内，潜伏期明显延长；在最后一天的空间探索实验中穿台次数、在目标象限游泳时间及其百分比均显著降低，表明10月龄APP/PS1小鼠学习记忆能力出现障碍。之后，我们收集1月龄、5月龄、10月龄APP/PS1小鼠及WT小鼠的6个脑区，海马、纹状体、皮层、下丘脑、中脑及小脑样品进行核磁谱图采集，应用基于核磁共振的代谢组学技术对所得谱图进行分析。我们发现，1月龄时APP/PS1小鼠皮层的能量代谢相关产物（肌苷、肌苷酸、二磷酸腺苷、肌酸及乳酸）、磷酸胆碱代谢相关产物（磷酸胆碱和胆碱）以及神经递质谷氨酰胺以及支链氨基酸缬氨酸均出现显著下降。5月龄时大多数脑区均出现显著代谢紊乱，包括皮层、海马、小脑、下丘脑、中脑，其中皮层中变化的代谢物少于1月龄。而海马、小脑、下丘脑、中脑中的能量代谢、磷酸胆碱代谢、神经递质代谢、渗透压相关代谢物及氨基酸相关代谢物均出现不同程度的紊乱。10月龄时APP/PS1小鼠皮层没有代谢差异。海马的能量代谢相关产物（肌苷、琥珀酸、一磷酸腺苷、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸及乳酸）、磷酸胆碱代谢相关产物（甘油磷酸胆碱）、神经递质谷氨酰胺、渗透压相关代谢物（牛磺酸、肌醇）以及 N-乙酰天冬氨酸均出现显著下降。下丘脑代谢紊乱主要集中在能量代谢（一磷酸腺苷、二磷酸腺苷、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸及乳酸）、Glu-Gln循环及 N-乙酰天冬氨酸，都出现显著下降。　　本工作通过代谢组学方法，发现1月龄脑中就出现代谢紊乱，这一紊乱早于学习记忆能力损伤的出现。在上述6个脑区中，最先受到影响的是皮层（1月龄）。但受阿尔茨海默病影响最明显的脑区是下丘脑，从5月龄开始出现明显的代谢紊乱。另外，我们发现阿尔茨海默病引起的代谢紊乱首先从能量代谢和磷酸胆碱代谢开始，表明脑中能量失衡，膜代谢紊乱。本研究对更好地理解阿尔茨海默病的发病机制及其早期诊断与治疗具有重要意义。