背景及目的:随着人口老龄化及高危因素的存在,腹主动脉瘤（Abdominal aortic aneurysm,AAA）目前逐步成为老年人心血管疾病中常见致死性疾病,瘤壁内炎症的发生发展、血管平滑肌细胞的死亡及细胞外基质的降解是AAA发病的病生理基础目前已基本达成共识。文献提示巨噬细胞在瘤壁内起着推进炎症的发展,促进血管平滑肌细胞死亡、细胞外基质降解的重要作用。同时实验室前期实验结果提示免疫蛋白酶体亚基β 5i可调节瘤壁内炎症细胞的浸润,对于AAA的发生起着促进作用。细胞焦亡（Pyroptosis）是近些年新发现的一种程序性细胞死亡方式,研究提示细胞焦亡参与到了多种疾病发病机制中,巨噬细胞焦亡也在动脉粥样硬化等心血管疾病中起到重要作用。目前关于AAA的发病机制目前尚未完全研究清楚,临床也无药物可以缓解AAA瘤体扩张。本研究旨在探索巨噬细胞焦亡是否参与到AAA的发病机制中以及焦亡调节机制,寻找药物治疗潜在靶点。方法:首先使用免疫组化技术探究AAA患者及正常人腹主动脉组织中是否有细胞焦亡通路中标志性蛋白NLRP3、Caspasel及GasderminD的表达,同时通过在ApoE-/-小鼠皮下植入血管紧张素II微量缓释泵（1,000 ng/min/kg）构造AAA模型,根据分组需要使用β 5i特异性抑制剂PR957给予小鼠腹腔注射,抑制小鼠体内β 5i功能。取材后统计各组腹主动脉平均直径、成瘤率、动脉瘤分型等,通过HE染色、Masson染色、Elastine染色观察各组标本血管壁厚度、纤维断裂和重塑情况。利用免疫组化染色、Western Blot及QPCR方法分析NLRP3、Caspasel、GasderminD、IL18及IL1 β在腹主动脉组织中mRNA及蛋白水平的表达。通过ApoE-/-/β5i-/-双基因敲除小鼠进一步验证β 5i在AAA中对于焦亡通路中蛋白的调节作用。使用免疫荧光共定位技术确认巨噬细胞中是否存在焦亡蛋白的表达。取野生型及β 5i-/-小鼠骨髓细胞体外分化为巨噬细胞,加入低密度脂蛋白刺激后利用Western Blot及QPCR方法分析巨噬细胞中 NLRP3、Caspase1、GasderminD、IL18、IL1 β、p-p65、p-I κ B、I κB等表达水平。结果:1.患者AAA瘤壁内存在细胞焦亡相关蛋白表达。2.β 5i的特异性抑制剂PR-957可以抑制Ang Ⅱ诱导的ApoE-/-小鼠腹主动脉瘤发生。3.β 5i的特异性抑制剂PR-957可以抑制Ang Ⅱ诱导的ApoE-/-小鼠腹主动脉壁重塑。4.使用PR-957可抑制Ang Ⅱ诱导的Apo E-/-小鼠AAA中细胞焦亡的发生。5.β 5i基因的敲除减少AngⅡ诱导下小鼠主动脉组织内细胞焦亡的发生。6.β 5i可能通过调节NFκ B通路影响AAA中巨噬细胞的焦亡发生。结论:本研究提示免疫蛋白酶体亚基β 5i可调节AAA瘤壁内炎症,促进AAA的发生。巨噬细胞焦亡也参与了 AAA的发病机制中,同时β 5i可通过激活Iκ B/NF κ b通路增加NLRP3转录促进巨噬细胞焦亡发生。通过本研究,初步提示在AAA的发病机制中存在巨噬细胞焦亡及其潜在的调节通路,为药物阻断AAA发病机制的研发提供了新的方向。