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背景及目的:骨关节炎（osteoarthritis,OA）是关节炎中最常见的一种,已被认为是影响全世界数十亿人健康和生存质量的关节疾病。植物源性天然产物因其低毒和较少发生不良反应,在炎性疾病的治疗中备受关注。研究表明,穿心莲内酯（andrographolide,AG）能减轻类风湿性关节炎患者的症状和降低免疫标志物水平。然而,由于AG的低水溶性,不利于机体的吸收,导致口服或者关节腔注射给药均不能使其利用率达到最佳。近年来,关于关节内注射的纳米载药系统（drug delivery systems,DDSs）的研究备受关注,将生物相容性好的无机纳米颗粒与疏水性药物相结合是DDSs的策略之一。介孔二氧化硅纳米颗粒（mesoporous silica nanoparticles,MSNs）具有极高的比表面积、孔径体积和优良的表面可修饰特性,在充当药物载体的领域得到了广泛研究。然而,目前由于MSNs药物载体大多药物释放率较低,在实际的临床应用上也受到了极大限制。研究表明,在患有严重关节炎的患者的关节腔中,其关节液p H值可低至约6.0。因此,本研究基于p H响应型DDSs可以在OA程度低的情况下减少不必要的药物释放,从而延长药物在关节的停留时间以提高药物的疗效,探究p H响应型DDSs对OA的作用。方法:（1）材料合成与表征部分,我们基于改良的St?ber法,我们制备了具有p H响应型的MSNs纳米药物载体（MSNs-PAA）。利用透射电子显微镜（transmission electron microscope,TEM）、马尔文粒径分析仪、Zeta电位分析、傅立叶红外光谱（fourier transform infrared spectroscopy,FTIR）、X射线衍射（X-Ray diffraction,XRD）和高效液相色谱法（high performance liquid chromatography,HPLC）等对纳米载药系统进行了材料学表征检测。（2）体外细胞学部分:我们以2%二型胶原酶作用于2周龄SD乳鼠膝关节软骨组织,提取原代关节软骨细胞进行培养,传至第3代后用于体外实验研究。我们首先使用CCK 8法分别评价AG、MSNs、MSNs-PAA和AG@MSNs-PAA对软骨细胞的生物毒性。然后,经10 ng/m L的IL-1β作用于软骨细胞2 h后,分别以8μM AG、8μM AG@MSNs、8μM AG@MSNsPAA分别作用OA细胞24 h,另外设置空白对照组（Control组）和阳性组（IL-1β组）。最后,分别进行活死细胞染色、番红O染色、免疫荧光染色等体外细胞学检测评价疗效。（3）动物体内实验部分:我们对SD大鼠行关节内前交叉韧带切断术（anterior cruciate ligament transaction,ACLT）和内侧半月板切除术（medial meniscectomy,MM）,建立大鼠OA模型。手术后第4周开始在SD大鼠关节腔内注射药物进行干预治疗,每周2次,每次0.2 ml,连续注射四周。随后进行关节大体观观察评分、组织学组织学染色（HE染色、番红O固绿、免疫组织化学染色）及评分等,评估疗效。结果:（1）材料合成与表征:TEM结果显示MSNs-PAA是大小均匀的球体;马尔文粒径分析仪显示其平均直径约为120 nm;Zeta电位分析表明,接上PAA后MSNs-PAA纳米颗粒表面电荷由MSNs的-20.93±2.35 m V降至MSNs-PAA的-28.12±2.35 m V;FTIR和XRD分析,证实了PAA能通我们所制备的方法成功连接到MSNs表面而获得MSNs-PAA;HPLC分析表明,该p H响应型的纳米颗粒具有较高的载药效率（22.38±0.71%）,在低p H环境下也显示了较高的药物缓释效率。（2）AG@MSNs-PAA对体外软骨细胞OA的疗效评价:在AG@MSNsPAA浓度为8μM时显示出其对损伤的软骨细胞保护作用最强。与IL-1β组对比,AG组、MSNs-PAA组和AG@MSNs-PAA组中的PCR结果显示Col2α1和Acan的水平得到明显上调,而IL-1β介导的炎症因子（MMP 3,MMP 13,IL 6,Nos 2）的分泌受到明显抑制（p<0.05）。通过荧光显微镜发现在AG@MSNs-PAA干预下软骨细胞内MMP 13表达最低,这一结果与PCR检测到的MMP 13的m RNA表达水平一致。（3）AG@MSNs-PAA对OA大鼠的疗效评估:AG@MSNs-PAA组显示了更好地治疗效果。此外,通过免疫组织化学染色法检测了不同分组的SD大鼠关节软骨中MMP 1的表达量,染色发现经AG干预治疗后,在实验组中AG@MSNs-PAA组的MMP 1阳性表达率最低,说明其对OA的治疗效果最佳。结论:本研究提示AG@MSNs-PAA纳米载药系统在对抗骨关节炎的病理改变上显示了良好的效果,能明显保护软骨组织的正常功能和结构,降低软骨细胞炎症因子的表达,是一种具有潜在的临床治疗OA的有效方式。