杠柳毒苷是一种具有甾核和不饱和五元内酯环结构的甲型强心苷，是中药香加皮中的重要效应成分，其药理效应与香加皮的功效密切相关。本论文建立了测定生物样品中杠柳毒苷的分析方法，阐明了杠柳毒苷在动物体内的药动学特性，对造成杠柳毒苷口服生物利用度极低的原因进行了的探讨，并初步建立了液质联用代谢组学研究方法，探索了杠柳毒苷治疗慢性心衰大鼠可能的作用机理。 一、杠柳毒苷的药物动力学特征。 由于大鼠灌胃杠柳毒苷的口服生物利用度极低，我们采用静脉给药考察杠柳毒苷在体内的动态变化规律。大鼠及小鼠尾静脉注射杠柳毒苷后，分布相半衰期t1/2α约为1.49～3.48min，消除相半衰期t1/2β约为12.37～15.44min，表明杠柳毒苷在大鼠体内迅速分布、快速消除。药时曲线下面积AUC及平均最大血药浓度Cmax等参数与剂量线性相关，符合线性动力学特征。表观分布容积(Vd)、K12和清除率(CL)随给药剂量的倍增呈对应倍数下降。 杠柳毒苷能较快分布到除脑以外的各组织，各组织的杠柳毒苷含量顺序为肝>血>肾>心>肺>脾>脑。脑中各时间点均未测到杠柳毒苷；心脏中杠柳毒苷的浓度在20min时为血浆中的药物浓度2.2倍，推测可能有蓄积；除心外，其它血流灌注丰富的脏器，杠柳毒苷含量随时间迅速衰减，表明在这些脏器可能不会蓄积；杠柳毒苷的蛋白结合率在不同种属血浆中是不同的，其血浆蛋白结合率从强到弱依次为小鼠>人>大鼠>兔子，实验表明血清白蛋白是主要的药物结合位点。 排泄实验表明，大鼠静注给药后，杠柳毒苷主要从胆汁排泄(85.1％)，灌胃给药后胆汁原型排泄量为2.15％。尿液中排泄率很低，灌胃给药后尿液中原形排泄率约为0.06％，静注给药排泄率约为2.57％。在粪便中主要的排泄形式是杠柳次苷。灌胃给药后粪便中杠柳毒苷原形含量不高(0.42％)，有较大比例的杠柳次苷随粪便排出(11.97％)；静注给药后的粪便中也检测到了杠柳次苷，推测应是杠柳毒苷经胆汁排泄至十二指肠分解代谢所致。 二、杠柳毒苷口服生物利用度的影响因素及其在大鼠体内外代谢。 灌胃给药后杠柳毒苷在大鼠体内的生物利用度极低(从胆汁排泄数据推断约为2.58％)。通过各种小肠吸收实验的研究，表明杠柳毒苷极低的口服生物利用度最有可能是药物肠吸收极差所造成的。胆管结扎后灌胃给药和十二指肠给药实验表明胆盐和胃酸对口服生物利用度影响不显著；肠道菌群对杠柳毒苷有代谢，但不是影响口服生物利用度的原因。肠匀浆温孵实验表明肠壁酶代谢不明显，而采用腹腔给药、肝脏灌流、肝9000×g上清(S-9)孵育法实验也表明肝脏的首过效应不明显。离体肠吸收表明能够有良好的吸收，但与在体结果不符，其原因有待进一步研究。 杠柳毒苷在胃酸条件下(pH1-3)易降解成杠柳苷元，在肠菌作用下代谢成杠柳次苷，肝脏代谢不明显。 三、建立代谢组学研究方法，初步探索杠柳毒苷治疗慢性心衰大鼠的可能作用机理。 建立了液质联用代谢组学技术平台，在此基础上，研究了慢性心衰大鼠模型，找到相关的生物标志物(质荷比m/z)，从整体观出发为模型选择了能反映集体整体状态的检测指标。通过杠柳毒苷和作用机制明确的地高辛对慢性心衰大鼠治疗作用的动态代谢组学研究，表明地高辛对慢性心衰大鼠有代谢转归正常的趋势效用，而杠柳毒苷表现不明显，其原因可能与地高辛和杠柳毒苷的体内药物动力学差异较大有关。