阿尔茨海默病(AD)是一种以记忆和认知功能进行性减退为特征的中枢神经系统退行性疾病，其主要病理特征是β-淀粉样蛋白沉积形成的老年斑，tau蛋白异常磷酸化导致的神经纤维缠结以及大量神经元丢失。在AD病人，神经退行性症状往往伴随着持续慢性炎症。大量文献报道了炎症在AD发生发展中的重要作用。AD为多因素疾病，但Aβ的形成和沉积是AD病理的始动因素和中心环节。累积的Aβ不仅能直接引起神经元的损伤，还能活化小胶质细胞加剧神经损伤。在小胶质细胞表面表达的TLRs等与天然免疫相关受体能识别Aβ并引起炎症细胞因子的过度形成，引发一系列的病理变化加剧神经损伤。通过调节天然免疫系统，控制过度的免疫炎症反应或许是防治AD的一条有效可行的途径。TLRs信号通路是天然免疫系统中最主要的免疫信号通路，而MyD88是TLRs通路中的关键传导分子，本文利用计算机辅助药物设计原理，设计了一系列有较好预测活性的作用于Myd88的氨基噻唑类衍生物，合成并通过LPS激活的BV-2细胞模型研究了部分设计的化合物的抗神经炎性作用，为进一步探究通过调节天然免疫系统防治AD的可行性提供必要的基础实验数据。　　主要研究内容包括：　　一、作用于MyD88的小分子化合物的设计　　本文利用课题组构建的作用于MyD88的活性分子药效团模型，经过对比与优化，设计出与药效团模型均能较好匹配的目标化合物结构。　　二、目标化合物的合成、结构鉴定　　选取合适的的合成路线，最终合成出15个目标化合物，利用HPLC确定目标化合物的纯度，并通过UV，1H-NMR，13C-NMR，ESI-MS进行结构确证。　　三、药理活性初筛　　以LPS激活的BV-2细胞为模型，使用ELISA法检测部分设计的化合物对于BV-2细胞释放炎性细胞因子TNF-α的影响。实验结果显示实际活性与预测活性的趋势具有一定的一致性，证实该药效团模型对作用于Myd88的药物的设计具有预测能力和指导作用。药理活性实验表明，目标化合物能显著下调TNF-α等炎症细胞因子，其中化合物D2活性最佳，IC50值0.19μmol/L。　　四、课题创新点　　本文基于构建的作用于MyD88的活性分子药效团模型设计了以取代氨基噻唑为母核的小分子化合物，预测活性较好。本课题的创新之处在于：从固有免疫系统入手设计作用于AD的药物，为作用于AD的药物研究提供了新思路；利用较为常见的原料和较简单的步骤合成出了15个化合物，其中5个化合物未见文献报道。