氨基噻唑衍生物的设计,合成及其对AD的作用研究

来源 :华中科技大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:kangliwonuer
下载到本地 , 更方便阅读
声明 : 本文档内容版权归属内容提供方 , 如果您对本文有版权争议 , 可与客服联系进行内容授权或下架
论文部分内容阅读
阿尔茨海默病(AD)是一种以记忆和认知功能进行性减退为特征的中枢神经系统退行性疾病,其主要病理特征是β-淀粉样蛋白沉积形成的老年斑,tau蛋白异常磷酸化导致的神经纤维缠结以及大量神经元丢失。在AD病人,神经退行性症状往往伴随着持续慢性炎症。大量文献报道了炎症在AD发生发展中的重要作用。AD为多因素疾病,但Aβ的形成和沉积是AD病理的始动因素和中心环节。累积的Aβ不仅能直接引起神经元的损伤,还能活化小胶质细胞加剧神经损伤。在小胶质细胞表面表达的TLRs等与天然免疫相关受体能识别Aβ并引起炎症细胞因子的过度形成,引发一系列的病理变化加剧神经损伤。通过调节天然免疫系统,控制过度的免疫炎症反应或许是防治AD的一条有效可行的途径。TLRs信号通路是天然免疫系统中最主要的免疫信号通路,而MyD88是TLRs通路中的关键传导分子,本文利用计算机辅助药物设计原理,设计了一系列有较好预测活性的作用于Myd88的氨基噻唑类衍生物,合成并通过LPS激活的BV-2细胞模型研究了部分设计的化合物的抗神经炎性作用,为进一步探究通过调节天然免疫系统防治AD的可行性提供必要的基础实验数据。  主要研究内容包括:  一、作用于MyD88的小分子化合物的设计  本文利用课题组构建的作用于MyD88的活性分子药效团模型,经过对比与优化,设计出与药效团模型均能较好匹配的目标化合物结构。  二、目标化合物的合成、结构鉴定  选取合适的的合成路线,最终合成出15个目标化合物,利用HPLC确定目标化合物的纯度,并通过UV,1H-NMR,13C-NMR,ESI-MS进行结构确证。  三、药理活性初筛  以LPS激活的BV-2细胞为模型,使用ELISA法检测部分设计的化合物对于BV-2细胞释放炎性细胞因子TNF-α的影响。实验结果显示实际活性与预测活性的趋势具有一定的一致性,证实该药效团模型对作用于Myd88的药物的设计具有预测能力和指导作用。药理活性实验表明,目标化合物能显著下调TNF-α等炎症细胞因子,其中化合物D2活性最佳,IC50值0.19μmol/L。  四、课题创新点  本文基于构建的作用于MyD88的活性分子药效团模型设计了以取代氨基噻唑为母核的小分子化合物,预测活性较好。本课题的创新之处在于:从固有免疫系统入手设计作用于AD的药物,为作用于AD的药物研究提供了新思路;利用较为常见的原料和较简单的步骤合成出了15个化合物,其中5个化合物未见文献报道。
其他文献
目的:人表皮生长因子(hEGF)的高效表达和兔抗人羧酸酯酶1(CES1)多克隆抗体(pAb)的制备与鉴定。   方法:将重组质粒pGEX-4T-1-hEGF、pGEX-4T-1-CES1和pET-32a-CES1转化入大肠
本论文包括五章,前三章分别足:两种箩藦科杠柳属植物(Periploca)化学成分与免疫抑制活性研究,兰科植物白及(Bletilla striata)的化学成分及抗结核杆菌活性的研究,菊科植物大火草(
植物来源的活性先导化合物是现代药物研发的重要源泉,为了分离得到具有开发应用前景的植物化学成分,本论文开展了三种药用植物(益智仁仁(Alpiniaoxyphylla Miq.)、小桐子(Jatro
学位
语文阅读教学中,积极发挥电教媒体的作用,恰当地使用多媒体的电教手段,不仅可以使语文教学内容更具形象性和生动性,增强感染力,使教育信息从多种渠道去刺激学生的感觉器官,给学生留
小学自然课是自然科学的启蒙教育。在自然教学中重视观察与实验,不仅是学好自然课的需要,而且能促进学生从感性认识到理性认识的发展,为以后学习生物科学知识做心理准备。在小学
小学生信息素养的培养,应该以创新精神和实践能力为重点,使小学生了解信息文化,掌握信息技术的基本知识、基本技能和增强主体意识。现在的小学生三年级就开始有信息技术课,但是信
香豆素结构广泛出现在大量天然产物及人工合成的活性化合物中。由于其具有多种生物活性,香豆素内酯环一直是药物化学家们所偏爱的结构骨架之一。以香豆素结构为核心的结构多样
请下载后查看,本文暂不支持在线获取查看简介。 Please download to view, this article does not support online access to view profile.
机器人技术的一个重要应用领域是在娱乐方面。在对鱼类游动方式深入研究的基础上,将仿鱼水下推进技术应用于玩具设计,给出了一种仿生机器鱼玩具的机构设计方案及系统的设计、
教学质量的提升是教育发展的生命线,课堂教学是实现教育发展的关键环节。作为工作在一线的初中音乐教师,我一直在寻思如何提升课堂教学质量的问题。我认为提升初中音乐课堂教学