乳腺癌在女性恶性肿瘤中发病率高居首位,临床上绝大部分为进展期乳腺癌,化疗仍是最主要的治疗方法之一。然而,临床上使用化疗药物均具有较强的毒副作用,通过静脉注射方式给药,化疗药物在循环过程中对正常组织造成杀伤作用,大大的限制了化疗的治疗效果。开发新型的智能化乳腺癌联合治疗系统有望解决这个难题。刺激-响应性药物靶向递送系统可减少药物的提前泄漏,降低其毒副作用。介孔二氧化硅纳米粒子(Mesoporous silica nanoparticles,MSNs)具有均一的孔径、高的比表面积(>1000 m2/g)及良好的生物相容性成为抗癌药物载体的研究热点。本论文围绕构建新型MSNs为基础的刺激-响应性药物递送系统开展了系统性研究,主要包括以下两方面工作：一、pH响应性细胞色素C封孔的MSNs载药系统用于乳腺癌的治疗选择天然存在于细胞线粒体、毒性较低的蛋白质细胞色素C (Cytochrome C,CytC)作为封孔剂,构建pH响应性的药物控制性释放递送系统用于乳腺癌的治疗。首先合成具有开放式孔道结构的MSNs载体；然后在其孔道内装载抗癌药物阿霉素(Doxorubicin, Dox);最后以CytC作堵孔剂封闭介孔孔道,从而将Dox封装于球内,制备具有pH响应性释放的药物递送系统。然后研究体外Dox的释放特性,细胞和小鼠体内的生物相容性；在此基础上,以乳腺癌裸鼠为模型,研究该系统对乳腺癌的疗效。体外药物装载实验结果表明MSNs药物载体对Dox的装载量高达414μg/mgMSNs;在pH7.4的中性条件下Dox释放量仅为16%,而当pH下降至5.5时,Dox释放率可升高至54%。相比之下,未封孔的MSNs即使在pH为7.4的条件下释放也较快,仅表现出很轻微的pH响应性。细胞荧光实验结果说明该载体可进入人乳腺癌MCF-7细胞,并持续释放Dox,具有药物缓释的特性。细胞毒性实验和组织学病理切片结果说明相比于单纯的Dox和未封孔的MSNs载体,CytC封孔后毒性更低。此外,我们利用裸鼠的乳腺癌模型评估了CytC封孔的药物载体对肿瘤的治疗效果,与单纯的Dox和未封孔的MSNs相比,CytC封孔后的MSNs可显著提高肿瘤的治疗效果。总的来说,我们构建的以天然蛋白质CytC封孔的新型MSNs药物载体具有pH-响应性药物控制释放及药物可持续性释放的特性,可降低Dox的毒副作用,提高抗肿瘤效果。这种具有高载药量及可控性释放性质的药物递送系统对提高乳腺癌治疗效果、降低抗癌药物毒副作用具有重要意义。二、光响应性石墨烯包裹的MSNs用于乳腺癌的靶向治疗利用石墨烯(Graphene Oxide, GO)包裹装载Dox的MSNs封闭介孔孔道,阻止Dox的提前泄漏,进而连接近红外染料Cy5.5标记的核酸适配体(Aptamer, Apt)As1411,构建靶向乳腺癌的药物递送系统(MSN-Dox@GO-Apt),利用Cy5.5的近红外发光特性实时监测该系统对乳腺癌的靶向定位,进而开展荧光分子影像指导下的化疗和光动力协同治疗,为乳腺癌的靶向联合治疗和疗效监测提供新的策略。体外光照触发药物释放实验结果表明在无光照条件下,GO可很好的封闭介孔孔道,阻止药物的提前释放,而在光照条件下GO从MSN-Dox@GO-Apt表面变形、脱落,Dox得以释放,MSN-Dox@GO-Apt具有显著的光响应性药物释放特性。细胞实验表明Cy5.5-AS1411可特异性靶向乳腺癌MCF-7细胞表面高表达的核仁素,使得Cy5.5从石墨烯表面脱离,荧光得以恢复,用于近红外光学成像,实时监测纳米药物载体的位置。在细胞水平考察光照触发药物的释放特性,发现在光照条件下MCF-7细胞核内可以观察到显著的Dox的荧光,而未光照组则在细胞核内未观察到Dox的荧光,说明光照触发Dox从MSN-Dox@GO-Apt释放,进入细胞核。接着我们研究了MSN-Dox@GO-Apt在不同功率的光照条件下对乳腺癌细胞的杀伤能力。结果表明,在低功率的光照条件下,由于产生的热量不足以直接杀死细胞,主要由释放出的Dox杀死细胞,此时MSN-Dox@GO-Apt以化疗为主导治疗：而在高功率的光照条件下,可产生大量的热量导致肿瘤细胞死亡,同时释放出的Dox也发挥化疗作用,此时MSN-Dox@GO-Apt可表现出化疗与光热治疗联合的效果,可以显著提高对肿瘤细胞的杀伤效果。