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高尿酸血症(Hyperuricemia,HUA)是由于嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸代谢障碍导致血中尿酸升高的一种病症。近年来,HUA的发病率和患病率均有大幅升高,其带来的健康影响已引起了人们的关注。众多研究表明,HUA不仅是引起痛风的病理生理基础,也是肾脏损害的风险因子;同时,多项研究表明,血尿酸水平与代谢综合征(Metabolic syndrome,MetS)及其组分、心血管病等有较强的关联性。因此,研究高尿酸血症的危险因素进而构建其预测模型不仅对痛风或肾脏损害的早期预防具有指导意义,同时对于预防MetS及心血管病可能也有一定帮助。另一方面,血尿酸水平与MetS及其组分的因果关系尚无定论,尚缺乏能否通过干预血尿酸水平预防MetS及心血管病的循证医学证据。资料与方法:1.基于"山东多中心健康管理纵向观察队列",构建HUA随访队列,采用Cox比例风险回归模型筛选出HUA的预测因子,进而构建了其发病风险预测模型。2.基于"山东多中心健康管理纵向观察队列",构建女性MetS随访队列,为了控制相关混杂的作用,采取限制的方法,把研究对象限制为女性;以尿酸盐转运子基因SLC2A9上的功能性突变位点(rs1 1722228)作为工具变量,采用孟德尔随机化设计,推断血尿酸水平与MetS及其组分间的因果关系。结果:1.高尿酸血症发病风险预测模型(1)基于"山东多中心健康管理纵向观察队列"数据库,所构建的HUA随访队列基线中共有58542人(其中男性34980人,女性23562人),中位随访时间为2.5年,共随访观察到有7135人发生HUA(其中男性5581人,女性1554人);HUA总发病密度为49.60/1000人年(其中男性为64.62/1000人年,女性为27.15/1000人年),男女发病密度差异有统计学意义(U=32.05,P<0.05)。(2)HUA组和非HUA组间的基线指标(年龄、体质指数、收缩压、舒张压、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、谷丙转氨酶、血肌酐和血尿酸)差异均具有统计学意义。(3)Cox比例风险回归模型分析结果显示:对于男性组,年龄、收缩压、体质指数和血尿酸可作为构建高尿酸血症发病风险预测模型的预测因子;对于女性组,收缩压、体质指数、血尿酸和甘油三酯可作为构建高尿酸血症发病风险预测模型的预测因子。(4)采用Cox比例风险回归模型分别构建了男性和女性的高尿酸血症绝对风险预测模型。应用所构建的预测模型预测了 3年HUA发生的绝对风险。其ROC曲线下面积(AUC)分别为:男性为0.783(95%CI:0.777～0.786),女性为0.784(95%CI:0.778～0.789);经Bootstrap重抽样(1000次)十折交叉验证后,男性、女性的AUC平均值仍然达到0.7827和0.7832。2.血尿酸与代谢综合征关系的研究(1)基于"山东多中心健康管理纵向观察队列"数据库,所构建的女性MetS随访队列基线共有1381人,中位随访时间为2.3年,随访观察的累计发病人数为61人,发病密度为19.96/1000人年。(2)MetS组和非MetS组间的基线指标(年龄、体质指数、收缩压、舒张压、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、γ-谷氨酰转肽酶、谷丙转氨酶、血尿酸和红细胞计数)差异均具有统计学意义。(3)线性趋势性检验显示,年龄、体质指数、收缩压、舒张压、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、γ-谷氨酰转肽酶、谷丙转氨酶和红细胞计数均不会随着SLC2A9(rs11722228)基因型的改变而变化;SLC249(rs1 1722228)多态性与血尿酸水平呈线性相关,且每增加一个等位基因T,血尿酸增高11.855个单位(t=5.39,P<0.05)。由此推测该基因位点SLC2A9(rs1 1722228)符合工具变量要求。(4)采用孟德尔随机化设计,以SLC2A9(rs11722228)作为工具变量,探究血尿酸与MetS及其各组分(高血糖、高血压、血脂异常和超重)间的因果关系,结果显示血尿酸与MetS及其各组分均无因果关系,其RR值分别为0.993(95%CI:0.959～1.007)、0.989(95%CI:0.957～1.021)、1.007(95%CI:0.984-1.031)、0.998(95%CI:0.971～1.026)、0.998(95%CI:0.972～1.025)。结论:1.基于HUA随访队列,分性别构建了 HUA发病风险预测模型,男性HUA发病风险预测模型的预测因子为:年龄、收缩压、体质指数和血尿酸;女性HUA发病风险预测模型的预测因子为:体质指数、收缩压、甘油三酯和血尿酸。男、女性的HUA发病风险预测模型均具有较高的判别能力,经内部验证后效果依然稳定。2.基于MetS随访队列,以尿酸盐转运子基因SLC249上的功能性突变位点rs11722228为工具变量,采用孟德尔随机化设计,结果分析得出血尿酸并不是MetS及其组分的病因因子。因而,还不能通过干预血尿酸水平预防MetS及其组分,进而达到间接预防心血管病的目的。