将药物选择性输送到病灶部位是纳米药物发展的核心目标和关键挑战,该策略可在提高药物的选择性和生物利用度的同时,降低药物毒副作用。然而,设计和制备智能响应性高分子材料以及构建对特殊病变组织微环境响应的选择性药物输送体系面临巨大挑战。本论文我们提出了使用病变部位特殊微环境作为选择性药物释放的刺激因子。首先发展了臂优先的方法通过一步开环聚合得到以聚乙二醇为外壳、聚磷酸酯为交联内核的纳米凝胶,该纳米凝胶可被细菌分泌的磷酸酶或磷脂酶降解,实现细菌响应性药物释放；进而利用该合成方法获得了多功能化聚磷酸酯核交联纳米凝胶,具有甘露糖化的聚乙二醇外壳,能靶向巨噬细胞,使药物更多在细菌感染部位富集,并实现细菌响应性药物释放；进一步发展了选择性输送抗生素到细菌感染部位的三层结构纳米凝胶,使药物选择性在分泌脂肪酶的细菌感染部位释放药物,基于此,通过构建人造的细菌在肿瘤富集的微环境,使用对该人造微环境响应的纳米颗粒作为抗肿瘤药物的输送载体,实现了抗癌药物的选择性输送,显著提高了肿瘤的治疗效果,降低了毒副作用。本论文的研究内容和主要结论如下：1、通过一步开环聚合方法合成了以聚乙二醇为臂、聚磷酸酯核交联的纳米凝胶,即以聚乙二醇为大分子引发剂引发双环磷酸酯单体3,6-二氧代辛烷-1,8-二乙撑磷酸酯开环聚合。该纳米凝胶具有核壳结构,具有良好的生物相容性,能方便有效的负载亲水药物阿霉素。当不存在Ⅰ型磷酸酯酶时,其药物的释放非常缓慢,但在Ⅰ型磷酸酯酶降解聚磷酸酯内核作用下药物释放明显加快,显示该纳米凝胶具备作为药物载体应用于Ⅰ型磷酸酯酶敏感性给药的潜力。2、发展了一种细菌敏感的多功能纳米凝胶,该纳米凝胶以甘露糖化的聚乙二醇为臂、聚磷酸酯为交联内核,能靶向巨噬细胞,使药物更多在细菌感染部位富集,并实现细菌响应性药物释放。利用金黄色葡萄球菌(金葡菌)作为模型细菌、万古霉素作为模式抗生素对纳米凝胶的药物释放性能进行评价。结果显示,当甲氧西林耐药的金葡菌MW2存在时,纳米凝胶在24小时内几乎完全释放所有包载的药物,并显著抑制金葡菌MW2的生长。利用斑马鱼感染模型,我们证明甘露糖化纳米凝胶更有效靶向巨噬细胞,并随着巨噬细胞的迁移募集到细菌感染部位,使药物更多在细菌感染部位富集,并在感染部位实现药物的细菌响应性释放,从而杀死细菌。这种技术可用于输送一系列抗生素用于细菌感染性疾病的治疗,提供了一种安全的、有效的和普适的方法。3、发展了一种将抗生素选择性输送到细菌感染部位的三层结构的纳米凝胶。该三层结构纳米凝胶以两亲性聚合物聚乙二醇-b-聚已内酯为大分子引发剂引发双环磷酸酯单体3-氧代戊烷-1,5-二乙撑磷酸酯聚合,是以聚乙二醇为外壳、交联聚磷酸酯为内核、细菌脂肪酶敏感的聚已内酯(PCL)为中间层的三层结构纳米凝胶。在水溶液中该纳米凝胶的PCL中间层塌缩,形成一层疏水致密的分子墙,在纳米颗粒到达细菌感染部位前阻碍药物分子的释放；而当该纳米凝胶感应到脂肪酶或脂肪酶分泌的细菌后,PCL分子墙被脂肪酶降解导致药物快速释放,从而杀死细菌。利用金葡菌作为模型细菌、万古霉素作为模式抗生素,我们证明在金葡菌存在下纳米凝胶在24小时内几乎完全释放所包载的药物,并显著抑制细菌的生长。这种技术可用于选择性输送一系列抗生素用于治疗脂肪酶分泌细菌引起的感染性疾病,为治疗细菌感染疾病提供了一种新的、安全、有效和普适的方法。4、提出并发展了将抗癌药物选择性输送到肿瘤组织的新策略,使得药物选择性在肿瘤组织释放,从而选择性杀死肿瘤细胞,不影响正常组织。通过人为构建一细菌富集的肿瘤微环境,并使用上述细菌脂肪酶敏感的三层结构纳米凝胶作为抗癌药物的输送体系,实现了药物选择性在分泌脂肪酶的细菌富集的肿瘤部位释放药物,而在正常组织环境下基本没有药物的释放。首先通过尾经脉注射脂肪酶分泌的减毒细菌,使细菌选择性在肿瘤部位富集而在正常组织中被快速清除,人为构建了一细菌富集的肿瘤微环境；进而注射包载药物的纳米凝胶,载药纳米凝胶也由于实体瘤的高通透性和滞留效应在肿瘤组织富集,从而对细菌富集的肿瘤微环境响应选择性释放药物,并杀伤肿瘤细胞。这种策略可以显著提高药物的选择性,增加药物的疗效并降低药物的副作用,为选择性抗癌药物输送治疗癌症提供了一种新的、有效的思路。