【摘 要】
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目的:分析骨髓增生异常综合征（MDS）患者临床特征和基因突变特点,探究其与生存预后相关性。研究TET2/ASXL1突变MDS样本的差异性甲基化谱,探讨其在MDS发生发展中的作用。方法:1.回顾性收集2015年6月至2021年6月兰州大学第一医院的87例初诊MDS患者的临床资料,分析突变基因特点及其与临床特征间的关系。从基因表达数据库（GEO）中获得108例MDS患者的完整临床资料,并与我科87病例
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目的:分析骨髓增生异常综合征（MDS）患者临床特征和基因突变特点,探究其与生存预后相关性。研究TET2/ASXL1突变MDS样本的差异性甲基化谱,探讨其在MDS发生发展中的作用。方法:1.回顾性收集2015年6月至2021年6月兰州大学第一医院的87例初诊MDS患者的临床资料,分析突变基因特点及其与临床特征间的关系。从基因表达数据库（GEO）中获得108例MDS患者的完整临床资料,并与我科87病例合并共195例进行统计分析。2.从GEO数据库中获取DNA甲基化测序数据集GSE129828数据,用R软件筛选出TET2突变的MDS样本,对其进行差异甲基化分析,筛选出差异甲基化区域（DMR）,通过基因注释获得相关差异甲基化基因（DMG）,对DMG进行功能富集分析。利用STRING数据库构建蛋白互作（PPI）网络,筛选出关键基因。结果:1.87例MDS患者中位随访937（25-2008）天,中位生存期为599（95%CI671-1204）天,18.4%的患者进展为急性髓系白血病（AML）,44.8%患者死亡。2.87例MDS患者中54%的患者出现至少1个基因突变,平均携带突变基因数为2个。突变率较高的前5位基因为ASXL1突变（19.5%）、SF3B1突变（10.3%）、TET2突变（9.2%）、TP53突变（9.2%）、RUNX1突变（9.2%）。比较不同突变基因组临床特征发现,与无SF3B1突变组比较,SF3B1突变组男性发病率、中性粒细胞绝对计数、MDS伴环状铁粒幼红细胞（MDS-RS）亚型比例偏高（P值分别为0.038、0.04、0.005）,血小板计数有增高的趋势（P=0.06）。与无TP53突变组比较,TP53突变组确诊年龄、异常核型比例、IPSS-R积分偏高（P值分别为0.035、0.005、0.005）。3.多因素Cox回归分析提示年龄≥60岁、血小板计数＜100×10~9/L、RUNX1突变、TP53突变、EZH2突变、IPSS-R危险度分类是影响MDS患者总生存期的独立预后因素。4.195例MDS患者中有42例（21.5%）携带TET2突变。81%的TET2突变患者可检测到共突变基因,其中共突变频率大于10%的是ASXL1突变（33.3%）、RUNX1突变（26.2%）、SRSF2突变（19.1%）、SF3B1突变（16.7%）。在TET2突变背景下,存在共突变、RUNX1突变、EZH2突变患者预后较差（P值分别为0.032、0.025、＜0.001）,ASXL1突变患者总生存期有缩短趋势（P=0.08）。5.筛选出DMR相关基因337个。GO分析示,高甲基化DMG主要富集于细胞分泌、细胞表面的受体信号通路、酶联受体蛋白信号通路等生物学过程;低甲基的DMG主要富集于细胞发育、细胞分化等生物学过程。KEGG分析示,高甲基化DMG主要富集于Ras、MAPK信号通路;低甲基化DMG主要富集于细胞外基质受体相互作用、黏着斑等通路。PPI网络分析分别筛选出可能与TET2/ASXL1突变MDS相关的10个高、低甲基化DMG的关键基因。结论:1.年龄≥60岁、血小板计数＜100×10~9/L、RUNX1突变、TP53突变、EZH2突变、IPSS-R危险度分类是MDS患者总生存的独立预后不良因素。2.TET2突变MDS患者最常见共突变基因是ASXL1,其总生存有缩短趋势;合并至少一个突变、RUNX1突变、EZH2突变预后较差。3.TET2（+）/ASXL1（-）与TET2（+）/ASXL1（+）MDS间存在差异性DNA甲基化,功能富集分析示DMG和参与骨髓细胞增殖、分化、成熟和凋亡的多种关键信号通路相关,PPI网络分析筛选出关键基因作为备选生物标志物。
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