【摘 要】
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目的:探讨核自身抗原精子蛋白（NASP）基因突变对刀豆蛋白A（ConA）诱导的小鼠肝损伤的影响及其作用机制。方法:将实验动物分为2组,野生型B6（B6-WT）小鼠为对照组,NASP基因突变型B6（B6-NASPM）小鼠为实验组。首先,通过尾静脉注射致死剂量ConA 25 mg/kg,测定2组小鼠生存率;其次,通过尾静脉注射ConA 12.5mg/kg建立2种肝损伤模型:单次注射8小时诱导的急性肝损
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目的:探讨核自身抗原精子蛋白（NASP）基因突变对刀豆蛋白A（ConA）诱导的小鼠肝损伤的影响及其作用机制。方法:将实验动物分为2组,野生型B6（B6-WT）小鼠为对照组,NASP基因突变型B6（B6-NASPM）小鼠为实验组。首先,通过尾静脉注射致死剂量ConA 25 mg/kg,测定2组小鼠生存率;其次,通过尾静脉注射ConA 12.5mg/kg建立2种肝损伤模型:单次注射8小时诱导的急性肝损伤模型;每周1次、连续注射8周诱导的慢性肝纤维化模型。通过HE染色观察肝组织病理变化、TUNEL染色观察肝细胞凋亡、Masson染色测定胶原纤维沉积及微板法检测血清肝酶水平来比较2组小鼠肝损伤差异;通过QRT-PCR检测TNF-α、IFN-γ、I型胶原蛋白及III型胶原蛋白在肝组织m RNA基因表达水平、ELISA法检测TNF-α、IFN-γ血清蛋白表达水平、免疫组织化学染色检测肝组织α-SMA阳性表达、流式细胞术检测肝组织T淋巴细胞亚群以及Western blot检测肝损伤相关信号通路蛋白表达来探讨NASP基因突变导致肝损伤差异的作用机制。结果:（1）生存率:B6-NASPM组小鼠较B6-WT组小鼠生存率明显下降。（2）在急性肝损伤模型中,2组小鼠肝脏指数无明显差异。B6-NASPM组小鼠较B6-WT组小鼠肝脏病理损伤及肝细胞凋亡严重、血清TNF-α、IFN-γ水平升高明显、肝内TNF-α、IFN-γ的m RNA表达水平无明显变化。流式细胞术结果显示,B6-NASPM组小鼠较B6-WT组小鼠肝内白细胞数量无明显变化,T淋巴细胞比例和数量均下降、T淋巴细胞亚群(CD3+T、CD3+CD4+T、CD3+CD8+T、CD4+CD69+T、CD4+CD44hiT、CD4-CD8-T淋巴细胞)数量下降,CD4-CD8-T和CD4+CD44hiT淋巴细胞比例上升。Western blot检测结果显示,B6-NASPM组小鼠较B6-WT组小鼠的STAT1蛋白和p65蛋白的非磷酸化和磷酸化水平均显著提高,JNK蛋白非磷酸化水平升高、磷酸化水平无明显差异。（3）在慢性肝纤维化模型中,2组小鼠肝脏指数无明显差异。B6-NASPM组小鼠较B6-WT组小鼠的肝脏病理损伤及胶原纤维沉积严重、血清ALT和TNF-α水平升高明显、肝内α-SMA阳性表达增多、而肝内Ⅰ型胶原蛋白及Ⅲ型胶原蛋白的m RNA表达水平无明显变化。流式细胞术结果显示,NASPM组小鼠较B6-WT组小鼠肝内CD4+CD44hiT淋巴细胞亚群比例和数量明显下降,其他淋巴细胞亚群及数量均无明显变化。结论:（1）NASP基因突变加重ConA诱导的B6-WT小鼠的急性肝损伤和慢性肝纤维化。（2）NASP基因突变通过增加TNF-α和IFN-γ炎症因子释放、改变肝内T淋巴细胞亚群比例以及上调NF-κB（p65）、JAK-STAT1及JNK信号通路相关蛋白水平加重急性肝损伤。（3）NASP基因突变通过增加TNF-α炎症因子释放、改变肝内T淋巴细胞亚群比例以及促进肝星状细胞的活化加重慢性肝纤维化。
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